Selenium-containing histone deacetylase inhibitors for melanoma management

doi:10.4161/cbt.20558

.2012年7月；13(9):756-65.

doi:10.4161/cbt.20558。 Epub 2012年6月6日。

用于黑色素瘤治疗的含硒组蛋白脱乙酰酶抑制剂

拉格汉德拉·戈达¹, 苏巴拉奥五世（Subbarao V Madhunapantula）, Dhimant Desai公司, 山图阿敏, 加文·P·罗伯逊

附属公司

PMID： 22669577
PMCID公司：项目经理3399702
内政部： 10.4161/立方英尺20558

用于黑色素瘤治疗的含硒组蛋白脱乙酰酶抑制剂

拉格汉德拉·戈达等。癌症生物治疗. 2012年7月.

.2012年7月；13(9):756-65.

doi:10.4161/cbt.20558。 Epub 2012年6月6日。

作者

拉格汉德拉·戈达¹, 苏巴拉奥五世（Subbarao V Madhunapantula）, Dhimant Desai公司, 山图阿敏, 加文·P·罗伯逊

附属

¹宾夕法尼亚州立大学医学院药理学系，美国宾夕法尼亚州好时。

PMID： 22669577
PMCID公司：项目经理3399702
内政部： 10.4161/立方英尺20558

摘要

黑色素瘤的发病率和死亡率逐年上升。由于缺乏临床上可行的药物、药物组合、有效的靶向给药途径以及肿瘤组织中的成功抑制靶点，这种疾病成为最难治疗的疾病之一，这使得预防成为降低疾病发病率和死亡率的重要选择。抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是目前正在探索的一种更有效治疗黑色素瘤的方法，但尚未探索用于预防。在本研究中，FDA批准的HDAC抑制剂亚甲酰苯胺羟肟酸（SAHA）的新型含硒衍生物被称为5-苯基氨甲酰戊基硒氰化物（PCP-SeCN）和双{5-苯基氨乙酰戊基}二硒醚（B（PCP）-2Se），并对其预防皮肤早期黑素细胞损伤的功效进行了测试。局部应用五氯苯酚SeCN和B（PCP）-2Se可抑制实验室产生的皮肤中黑色素细胞病变的发展，抑制率高达87%，毒性作用可忽略不计。从机制上讲，PCP-SeCN和B（PCP）-2Se通过调节Akt活性来诱导细胞凋亡，从而抑制HDAC活性，并具有新的抑制特性，如亚G₀-G₁细胞数量增加、caspase-3裂解以及PARP水平升高所示。此外，PCP-SeCN和B（PCP）-2Se通过抑制细胞周期蛋白D1表达和增加p21水平来抑制细胞增殖。因此，PCP-SeCN和B（PCP）-2Se是潜在的黑色素瘤化学预防剂，由于新的PI3激酶途径抑制特性，与SAHA相比，其疗效更高。

PubMed免责声明

数字

**图1。**HDAC抑制剂的结构和活性。（A） HDAC抑制剂的结构：通过用游离氰化硒（SeCN）取代氨基羟基（NH-OH）对SAHA进行化学修饰，以生成PCP-SeCN。B（PCP）-2Se是PCP SeCN的二聚体，缺乏-CN官能团。（B） PCP-SeCN和B（PCP）-2Se以时间依赖的方式抑制黑色素细胞和黑色素瘤细胞的活性。用增加浓度的SAHA、PCP-SeCN或B（PCP）-2Se处理WM35和UACC 903细胞24、48或72小时，并用MTS和IC测量细胞活力₅₀使用GraphPad Prism计算的值。数据代表三个独立实验的平均值。

**图2。**PCP-SeCN和B（PCP）-2Se比SAHA更有效地抑制HDAC活性。（A） PCP-SeCN和B（PCP）-2Se在HeLa细胞中保留HDAC抑制活性。PCP-SeCN和B（PCP）-2Se有效抑制HDAC活性，浓度低至1.0µmol/L，与SAHA相当。HDAC活性表示为与DMSO对照相比的抑制百分比。数据表示三个独立重复实验的平均值。（B）与转移性黑色素瘤细胞系相比，黑色素细胞病变中HDAC的表达和活性升高。在来源于放射状（RGP）WM35、WM3211的黑色素细胞或黑色素瘤细胞系的核提取物中测量HDAC活性（µmol/L脱乙酰组蛋白/µg核蛋白/h）；垂直（VGP）WM115、WM278.1和转移（MM）A375M；UACC 903个病灶。与黑色素瘤细胞相比，来自黑色素细胞病变的径向和垂直生长期细胞的HDAC活性更高。HeLa核提取物作为检测的阳性对照。western blotting观察到黑素细胞损伤细胞系中HDAC蛋白表达增加。α-烯醇化酶作为等蛋白负荷的对照。数据构成三个独立实验的平均值；bars±SE（C）PCP-SeCN和B（PCP）-2Se抑制原发性黑色素瘤细胞内源性HDAC活性。将WM35核提取物与0.1、0.5和1.0µmol/L SAHA、PCP-SeCN或B（PCP）-2Se孵育。随着抑制剂浓度的增加，HDAC活性（µmol/L脱乙酰组蛋白/µg核蛋白/h）呈剂量依赖性降低。数据表示三个独立实验的平均值；bars±SE（D）PCP-SeCN和B（PCP）-2Se增加了黑素细胞损伤细胞中乙酰化组蛋白H3和H4的水平，与SAHA的观察结果相似。用0.25至2.0µmol/L SAHA、PCP-SeCN和B（PCP）-2Se处理WM35细胞72 h。通过western blotting分析核提取物，以确定对乙酰化组蛋白H3和H4表达的影响。观察到乙酰化组蛋白H3和H4的表达随着PCP SeCN和B（PCP）-2Se浓度的增加而呈剂量依赖性增加，表明HDAC的抑制活性与SAHA相似。HDAC1作为等蛋白负荷的对照。

**图3。**PCP-SeCN和B（PCP）-2Se通过减少细胞增殖、触发凋亡和升高亚G水平来抑制黑色素瘤细胞的生长₀-G公司₁细胞周期中的相细胞。（A和B）细胞增殖和凋亡*比SAHA更有效地抑制黑色素瘤细胞增殖和触发凋亡*用增加SAHA、PCP-SeCN和B（PCP）-2Se浓度的SAHA处理WM35和UACC 903细胞，并使用BrdU掺入（A）和Apo-ONE同质半胱氨酸蛋白酶3/7检测试剂盒（B）测量72 h后的细胞增殖和凋亡率。数据表示两到三个独立实验的平均值；bar±SE（C）PCP-SeCN和B（PCP）-2Se增加了亚G₀-G公司₁黑色素瘤细胞的数量。用增加浓度的SAHA、PCP-SeCN和B（PCP）-2Se处理WM35和UACC 903细胞72小时。收集总细胞（漂浮和粘附），用碘化丙啶染色，并使用FACScan分析仪进行分析。子G增加了4–28倍₀-G公司₁在用PCP-SeCN或B（PCP）-2Se（C）处理后，观察细胞与载体DMSO处理细胞的比较。

**图4。**PCP-SeCN和B（PCP）-2Se而非SAHA抑制黑色素瘤细胞中的PI3K信号通路以触发凋亡。用增加浓度的SAHA、PCP-SeCN和B（PCP）-2Se处理WM35（A）和UACC 903（B）细胞24–72小时，并分析细胞裂解物以确定Akt信号蛋白的表达和活性。PCP-SeCN和B（PCP）-2Se（而非SAHA）通过pAkt信号降低介导的裂解caspase-3/7和PARP水平升高，导致细胞周期蛋白D1降低，p21水平升高。α-烯醇化酶作为等蛋白负荷的对照。

**图5。**PCP-SeCN和B（PCP）-2Se抑制实验室生成的皮肤重建中黑素细胞损伤的发展。（5A和5B）局部治疗PCP-SeCN和B（PCP）-2Se可抑制实验性皮肤再造中黑素细胞损伤的发展。每天用1、3和6µmol/L PCP-SeCN、B（PCP）-2Se或SAHA（在200µL PBS中）局部治疗含有表达GFP的WM35（A）或WM115（B）黑色素瘤细胞的皮肤再造体8天。局部应用PCP-SeCC和B（PCP-2Se），显著减少皮肤中的结节发育；p<0.05，单因素方差分析。当比较PBS载体对照组和SAHA处理的皮肤时，未观察到肿瘤大小的差异。放大4.8X。（C） H和E染色切片分析显示，与PBS或SAHA处理的对照组相比，细胞或皮肤形态没有显著差异。将未处理或PBS处理的皮肤与暴露于1或6µmol/L PCP-SeCN、B（PCP）-2Se或SAHA的皮肤进行比较。放大200倍。

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1. Gray-Schopfer V、Wellbrock C、Marais R.黑色素瘤生物学和新靶向治疗。自然。2007;445:851–7. doi:10.1038/nature05661。-内政部-公共医学
1. Jemal A、Siegel R、Ward E、Hao Y、Xu J、Thun MJ。2009年癌症统计。CA癌症临床杂志。2009;59:225–49. doi:10.3322/caac.20006。-内政部-公共医学
1. Flaherty KT、Puzanov I、Kim KB、Ribas A、McArthur GA、Sosman JA等。转移性黑色素瘤中突变活化BRAF的抑制。《新英格兰医学杂志》，2010年；363:809–19. doi:10.1056/NEJMoa1002011。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Jemal A，Devesa SS，Hartge P，Tucker MA。美国白人皮肤黑色素瘤发病率的近期趋势。2001年国家癌症研究所杂志；93:678–83. doi:10.1093/jnci/93.9678。-内政部-公共医学

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[3] Jemal A、Siegel R、Ward E、Hao Y、Xu J、Thun MJ。2009年癌症统计。CA癌症临床杂志。2009;59:225–49. doi:10.3322/caac.20006。-内政部-公共医学

[4] Jemal A、Siegel R、Ward E、Hao Y、Xu J、Thun MJ。2009年癌症统计。CA癌症临床杂志。2009;59:225–49. doi:10.3322/caac.20006。-内政部-公共医学

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[7] Hodi FS、O'Day SJ、McDermott DF、Weber RW、Sosman JA、Haanen JB等。伊普利单抗改善转移性黑色素瘤患者的生存率。《新英格兰医学杂志》，2010年；363:711–23. doi:10.1056/NEJMoa1003466。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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