Toll-like receptors in liver fibrosis: cellular crosstalk and mechanisms

doi:10.3389/fphys.2012.00138

.2012年5月22日3:138。

doi:10.3389/fphys.2012.0138。 eCollection 2012。

肝纤维化中Toll样受体的细胞串扰及其机制

凌阳¹, 濑木英弘

附属公司

PMID： 22661952
预防性维修识别码：下午C3357552
内政部： 10.3389/fphys.2012.0138

肝纤维化中Toll样受体的细胞串扰及其机制

凌阳等。前部生理学. 2012.

.2012年5月22日3:138。

doi:10.3389/fphys.2012.0138。 eCollection 2012。

作者

凌阳¹, Ekihiro Seki先生

附属

¹美国加州大学圣地亚哥分校医学院消化科。

PMID： 22661952
预防性维修识别码： PMC3357552
内政部： 10.3389/fphys.2012.0138

摘要

类Toll-like受体（TLR）是模式识别受体，可将保守微生物产物（也称为病原相关分子模式（PAMP））与宿主分子区分开来。肝脏是胃肠道和身体其他部分之间通过门脉循环的第一个过滤器官。因此，肝脏是一个主要器官，必须处理肠内转移的PAMP和微生物，并对受损器官释放的损伤相关分子模式（DAMP）作出反应。这些PAMP和DAMP优先激活肝脏中各种细胞类型上的TLR信号，诱导产生炎症和纤维化细胞因子，这些细胞因子可启动和延长肝脏炎症，从而导致纤维化。我们总结了TLR、配体和细胞内信号在不同病因导致的肝纤维化病理生理学中的作用的最新研究结果，并强调了TLR信号在与丙型肝炎感染、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、，和囊性纤维化。

关键词：酒精性肝病；囊性纤维化；丙型肝炎；非酒精性脂肪性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；类收费受体。

PubMed免责声明

数字

图1
**TLR信令概述**TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6在细胞膜上表达。TLR3、TLR7/8和TLR9在内体中表达。除TLR3外，所有TLR均激活MyD88依赖性通路，诱导NF-κB和p38/JNK激活。TLR2和TLR4信号需要TIRAP和MyD88。TLR3要求IRIF激活TBK1/IKKε。TLR4内化后，TLR4信号激活TRAM/TRIF依赖性通路。TLR3/4依赖的TRIF依赖信号诱导IRF3激活和IFN-β的产生。TLR7/8和TLR9通过IRF7诱导IFN-α的产生。

图2
**TLR信号的负调控因子**ST2、SIGGR/TIR8、RP105和可溶性TLR在受体水平上抑制TLR信号。适配器分子被SOCS-1、sMyD88、SARM和PTP1B抑制。SOCS-1和IRAK-M抑制IRAK。A20阻塞TRAF6和RIP1。IL-6转录受到IκBNS、Zc3h12a和ATF3的负调控。ATF3还阻断IL-12p40转录。

图3
**miRNA对TLR信号的负调控**miR-146负调控IRAK1、IRAK2和TRAF6的表达。miR-21负调控IL-12 p35亚单位的表达。miR-155抑制TAB2、RIP1、IKKε、SOCS-1和TIRAP的表达。miR-223抑制TLR4和IKKα的表达，miR-9抑制NF-κB p50亚单位的表达。

图4
**miR-155和miR-21调节TLR4信号**TLR4信号增加了抑制SHIP1的miR-155的水平，SHIP1是TLR4的负调控因子。TLR4信号也会增加靶向PDCD4 mRNA的miR-21水平，导致IL-10的生成增加，因为PDCD4是*白介素-10*翻译。IL-10进一步抑制miR-155诱导，进而导致SHIP1增加，抑制TLR4信号传导。

图5
**Toll样受体信号通过激活肝星状细胞驱动肝纤维化**在慢性肝损伤中，由于全身炎症、门脉高压、肠道失调或紧密连接不完整，肠道通透性增加，导致细菌移位。转移的LPS刺激HSC上的TLR4。TLR4激活后，HSC产生趋化因子，通过CCR1和CCR2招募枯否细胞，Bambi通过MyD88和NF-κB下调。完全激活的TGF-β信号最终诱导HSC激活和肝纤维化。TLR4还抑制miR-29以增强胶原蛋白的生成。CCR5对HSC招聘非常重要。通常，NK细胞-TLR3-IFNγ轴抑制HSC激活。

图6
**Toll样受体信号转导与NASH的发展**高脂肪饮食喂养和肥胖状况会影响肠道菌群的组成和细菌过度生长。在NASH中，易位的LPS和CpG-DNA刺激Kupffer细胞上的TLR4和TLR9产生IL-1β，从而诱导肝细胞脂肪变性和死亡，最终激活HSC，导致纤维化。

图7
**酒精性脂肪性肝炎和纤维化的TLR4信号转导**过度饮酒会导致肠道微生物群组成的变化和细菌过度生长。紧密连接不完整时，肠道通透性增加，导致肠道菌群衍生LPS通过门静脉移位至肝脏。转移的LPS激活Kupffer细胞和HSC上的TLR4。TLR4信号转导诱导产生促进库普弗细胞和HSC迁移的趋化因子。TLR4–TRIF–IRF3通路和miR-155控制Kupffer细胞中TLR4的激活。这些事件会导致肝脏炎症、肝细胞脂肪变性和纤维化。

图8
**HCV调节先天免疫反应**HCV可以激活TLR2、TLR3、TLR7和细胞溶质RIG-I。HCV（NS3/4A和NS3）抑制TRIF和TBK1以抑制IFN-β的生成。HCV（NS5A）与MyD88结合以阻止TLR2、4、7和9信号传导。HCV（NS3/4A）在C508裂解IPS-1，从而阻止IRF3介导的IFN-β的产生。

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