Role of anticonvulsant and antiepileptogenic neurosteroids in the pathophysiology and treatment of epilepsy

doi:10.3389/fendo.2011.00038

.2011年10月5日2:38。

doi:10.3389/fendo.2011.0038。 2011年电子收藏。

抗惊厥和抗癫痫神经类固醇在癫痫病理生理学和治疗中的作用

杜迪帕拉·桑巴·雷迪¹

附属公司

PMID： 22654805
预防性维修识别码： PMC3356070型
DOI（操作界面）： 10.3389/fendo.2011.0038

抗惊厥和抗癫痫神经类固醇在癫痫病理生理学和治疗中的作用

杜迪帕拉·桑巴·雷迪. 前内分泌（洛桑）. 2011.

.2011年10月5日2:38。

doi:10.3389/fendo.2011.0038。 2011年电子收藏。

作者

杜迪帕拉·桑巴·雷迪¹

附属

¹美国德克萨斯州A&M健康科学中心大学站医学院神经科学和实验治疗学系。

PMID： 22654805
预防性维修识别码：下午C3356070
DOI（操作界面）： 10.3389/fendo.2011.0038

摘要

这篇综述强调了主要内源性神经甾体在癫痫疾病中的作用以及神经甾体替代治疗癫痫的前景。神经类固醇是癫痫易感性的内源性调节剂。神经类固醇，如别孕烯醇酮（3α-羟基-5α-孕烯醇-20酮）和别四氢脱氧皮质酮（3β，21-二羟基-5α-pergnan-20-one）是GABA-A受体的阳性调节剂。除外周组织外，神经甾体在大脑内合成，主要在主要神经元中。神经类固醇可增强突触GABA-A受体的功能，也可激活介导紧张电流的δ-亚单位突触外GABA-A受体，因此可能在神经网络兴奋性和癫痫易感性中发挥重要作用。我们过去十年的研究表明，神经甾体是广谱抗惊厥药，在各种动物模型中具有癫痫发作保护作用。它们可以防止GABA-A受体拮抗剂、6-Hz模型、毛果芸香碱诱导的边缘区癫痫发作和点燃动物的癫痫发作。与苯二氮卓类药物不同，它们在慢性给药期间的行为不会产生耐受性。我们最近的研究提供了令人信服的证据，证明神经甾体可能具有抗癫痫特性。有新的证据表明，内源性神经类固醇可能在月经期癫痫、应激敏感癫痫、颞叶癫痫和酒精戒断癫痫的病理生理学中发挥关键作用。因此，用天然或合成的神经甾体替代神经甾体可能对癫痫的治疗有用。无激素副作用的神经类固醇合成类似物在治疗多种癫痫疾病方面显示出了良好的前景。刺激内源性神经甾体生成的药物也可能有助于癫痫的治疗。

关键词：GABA-A受体；THDOC；异孕烯醇酮；经期癫痫；癫痫；癫痫发生；神经甾体；扣押。

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数字

图1
**主要内源性神经甾体的化学结构**THDOC与别孕烯醇酮的区别在于21β-羟基，而雄甾烷二醇与别孕烷醇酮的差别在于17β-羟基而非17β-甲基-羰基。神经甾体的合成类似物由C3位（例如，甘纳络酮）、C2位和C11位（阿尔法络酮）以及C11位的额外部分（米纳络酮）制备。

图2
**神经类固醇对突触和突触外GABA-A受体的调节**突触后GABA-A受体是由2α2βγ亚基组成的五聚体氯离子通道，它介导GABA能抑制的阶段性部分，而突触外GABA-A受体则是由2βδ亚基构成的五聚物，主要参与海马的强直抑制。神经类固醇激活突触和突触外受体，并增强相抑制和强直抑制。因此，它们可以促进有效抑制癫痫发作。在癫痫模型中测试了两种不同的策略——同时增强相抑制和强直抑制以及选择性增强强直抑制。

图3
**神经甾体在边缘区癫痫发生中的作用**.（A） *快速点燃*用神经甾体前体孕酮（P）治疗的小鼠表现出海马快速癫痫发生的显著延迟，表现为第5期癫痫发作的点燃发展速度较慢。非那雄胺阻断了P对点燃癫痫的抑制作用。在刺激前30分钟给予P（25 mg/kg，sc），在P治疗前1小时注射非那雄胺（50 mg/kg，ip）*对 < 0.01与车辆控制#对 < 0.01 vs.单用P治疗。改编自Reddy和Mohan（2011）。**（B）** *定期点火*在黄体酮治疗的动物中，点燃速率（引发行为5期癫痫所需的刺激次数）显著延迟。刺激前30分钟给予黄体酮（25 mg/kg，sc）。改编自Reddy等人（2010）。

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