Resveratrol neuroprotection in a chronic mouse model of multiple sclerosis

doi:10.3389/fneur.2012.00084

.2012年5月24日3:84。

doi:10.3389/fneur.2012.00084。 eCollection 2012。

白藜芦醇对多发性硬化慢性小鼠模型的神经保护作用

佐伊·丰塞卡·凯利¹, 梅萨·纳斯拉拉, 豪尔赫·乌里韦, Reas S Khan公司, 金伯利餐厅, 马哈斯威塔·杜特, 肯尼思·夏德勒

附属公司

PMID： 22654783
预防性维修识别码： PMC3359579
内政部： 10.3389/fneur.2012.00084年

白藜芦醇对多发性硬化慢性小鼠模型的神经保护作用

佐伊·丰塞卡-凯利等。前Neurol. 2012.

.2012年5月24日3:84。

doi:10.3389/fneur.2012.00084。 eCollection 2012。

作者

佐伊·丰塞卡-凯利¹, 梅萨·纳斯拉拉, 豪尔赫·乌里韦, Reas S Khan公司, 金伯利餐厅, 马哈斯维塔·杜特, 肯尼思·夏德勒

附属

¹美国宾夕法尼亚大学Scheie眼科研究所F.M.Kirby分子眼科中心眼科。

PMID： 22654783
预防性维修识别码： PMC3359579
内政部： 10.3389/fneur.2012.00084年

摘要

白藜芦醇是一种天然存在的多酚，可激活NAD依赖性脱乙酰酶SIRT1。SRT501是一种增强全身吸收的白藜芦醇药物制剂，可在不抑制炎症的情况下预防复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的神经元丢失，EAE是一种多发性硬化（MS）模型。相反，据报道，白藜芦醇可抑制慢性EAE的炎症反应，但其神经保护作用尚未评估。目前的研究检测了白藜芦醇对C57/Bl6小鼠髓鞘寡突胶质糖蛋白肽免疫诱导的慢性EAE的潜在神经保护和免疫调节作用。比较了每天口服白藜芦醇的两种不同配方的效果。与车用EAE小鼠相比，白藜芦醇延缓了EAE的发病，但不能预防或改变脊髓或视神经的炎症表型。观察到显著的神经保护作用，在患有视神经炎症的白藜芦醇治疗EAE小鼠的眼睛中发现了更多的视网膜神经节细胞。结果表明，白藜芦醇可以防止这种慢性脱髓鞘疾病模型中的神经元丢失，类似于其在复发性EAE中的作用。与先前研究相比，免疫抑制的差异表明免疫调节作用可能有限，可能取决于特定的免疫参数或治疗时间。重要的是，在没有免疫抑制的情况下，可以产生神经保护作用，这表明白藜芦醇与抗炎疗法相结合对多发性硬化症有潜在的额外益处。

关键词：EAE；SIRT1；多发性硬化；神经保护；视神经炎；白藜芦醇。

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数字

图1
**白藜芦醇延缓EAE发作**在第0天用MOG免疫8周龄雌性C57/Bl6小鼠，每天用PBS、100 mg/kg RSV、250 mg/kg RSV250 mg/kg或250 mg/kg SRT501灌胃给小鼠(N个 = 5只小鼠/组）。每天观察小鼠EAE的临床症状，并按五分制评分。PBS或100 mg/kg RSV治疗的EAE小鼠之间EAE发病或严重程度没有差异。250 mg/kg RSV或SRT501治疗均能在发病时显著抑制EAE（第12-16天*第页 < 0.05）与仅接受PBS的EAE小鼠相比。显示了两个代表性实验之一。

图2
**白藜芦醇不能抑制脊髓炎症**EAE小鼠脊髓切片用H&E染色。**（A）**仅用PBS治疗的EAE小鼠的脊髓显示脊髓白质中细胞增多的病灶，这是炎症细胞浸润的特征（箭头所示）。在用250mg/kg RSV治疗的EAE小鼠的脊髓中也观察到类似的炎症（箭头）**（B）**和250 mg/kg SRT501（C）.（D）来自非EAE对照小鼠的脊髓显示正常细胞，无炎症细胞浸润。**（E）**PBS-、RSV-或SRT501-治疗EAE小鼠的脊髓切片中含有炎性细胞浸润的百分比没有差异。以原始放大倍数×20显示的照片**（A–D）**.

图3
**白藜芦醇不能抑制视神经炎症**用H&E对EAE小鼠的视神经切片进行染色。**（A）**对照组非EAE视神经细胞正常，无炎症。**（B）**仅用PBS治疗的EAE小鼠的视神经显示，视神经和视神经鞘内有炎症细胞浸润灶（箭头所示）。100 mg/kg RSV治疗的EAE小鼠的视神经也出现类似的炎症（箭头）**（C）**，250 mg/kg RSV（D）和250 mg/kg SRT501（E）.（F）PBS、RSV或SRT501处理的EAE小鼠的视神经发炎百分比没有差异。以原始放大倍数×40显示的照片**（A–E）**.

图4
**白藜芦醇可防止神经元丢失并延缓视力下降**.（A）EAE小鼠在免疫后的前2周内，通过瞳孔测量法测得的闪光引起的瞳孔收缩的平均程度降低，而经PBS、100 mg/kg RSV、250 mg/kg RSV或250 mg/kg SRT501治疗的EAE小鼠之间没有差异。**（B）**在免疫后2周，与100 mg/kg RSV、250 mg/kg RSV或250 mg/kg SRT501治疗的EAE小鼠相比，用OKR反应测定的EAE鼠的视觉功能显著降低(*第页 < 0.05).（C）免疫后第30天，与对照组、非EAE小鼠以及与RSV或SRT501治疗的EAE小鼠相比，单独使用PBS（载体）的EAE鼠的每个视网膜中计数的RGC数量显著减少(*第页 < 0.05).

图5
**EAE脊髓中检测到的炎症细胞类型**.（A）免疫后30天用CD3抗体染色的典型EAE脊髓切片显示，大量T细胞主要位于白质内（箭头所示）。**（B）**用Iba1抗体染色的邻近切片显示，白质中同一炎症灶（箭头）中有大量巨噬细胞/小胶质细胞，脊髓白质和灰质中有单个小胶质细胞（箭头）。**（C）**用B220抗体染色的邻近切片显示B细胞对观察到的炎症灶没有显著作用。以原始放大倍数×20显示的照片**（A–C）**.

图6
**白藜芦醇不抑制外周或中枢神经系统的T细胞**从单独使用PBS、100 mg/kg RSV、250 mg/kg RSV或250 SRT501每日处理至免疫后30天的单个EAE小鼠的脾脏中分离出总细胞。**（A）**通过流式细胞术分析用CD4和CD8抗体染色的新鲜分离的细胞。每个治疗组中一只小鼠的代表图显示了CD4+和CD8+T细胞的可识别群体。**（B）**EAE脾脏中CD4+和CD8+T细胞的平均百分比(N个 = 4只小鼠/治疗组），并显示IL-17和IFN-gamma染色阳性的CD4+细胞的百分比。治疗组之间无差异。**（C）**每个治疗组的小鼠脊髓(N个 = 4）聚集在一起，以确保流式细胞术中有足够数量的炎性细胞。每个治疗组不到10%的脊髓单核细胞是CD4+T细胞。在CD4+T细胞群中，5-15%为IL-17+，10-20%为IFN-gamma+，用于统计分析的细胞太少。

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