跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2012年7月；122(7):2359-68.
doi:10.1172/JCI62923。 Epub 2012年6月1日。

Leigh综合征小鼠模型的致命呼吸功能障碍

阿尔伯特·金塔纳 1, 塞巴斯蒂安·扎内拉, 亨纳·科赫, 谢恩·克鲁斯, 冬宏李, 扬·M·拉米雷斯, 理查德·D·帕尔米特
附属公司

Leigh综合征小鼠模型的致命呼吸功能障碍

阿尔伯特·金塔纳等。 临床研究杂志. 2012年7月.

摘要

Leigh综合征（LS）是一种亚急性坏死性脑脊髓病，伴有多个脑区的胶质增生，通常会导致婴儿死亡。编码NADH脱氢酶（泛醌）铁硫蛋白4的小鼠Ndufs4缺失导致线粒体复合体I活性受损，以及类似LS的进行性神经变性和行为改变。在这里，我们报告了LS小鼠模型中呼吸异常的发展。磁共振成像显示严重受累小鼠的脑干背前庭核（VN）和小脑出现双侧高强度损伤。突变小鼠表现出呼吸暂停的进行性增加，并且对缺氧有异常反应。腹侧脑干前Bötzinger呼吸复合体内的电生理记录也异常。神经胶质增生症的主要部位之一VN中Ndufs4的选择性失活也会导致呼吸异常和过早死亡。相反，VN中Ndufs4的恢复纠正了呼吸缺陷，延长了敲除小鼠的寿命。这些数据表明，VN内的线粒体功能障碍导致呼吸调节异常，并导致Ndufs4基因敲除小鼠的死亡。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。KO小鼠的MRI和组织病理学改变。
(A类)对照组和晚期KO小鼠的T2加权体内MRI。控制（CT）鼠标和后期KO鼠标显示的矢状面MRI（顶部面板）对照小鼠侧脑室的高信号区（白色区域），而KO小鼠的OB外丛和背表面有明显的损伤脑干伴广泛小脑损伤（白色箭头）中脑低信号改变（星号）。对照组和对照组的冠状动脉成像KO小鼠第四脑室区仅显示中等T2加权MRI强度而中期KO小鼠（右下图）的延髓背侧（VN，白色箭头）和小脑第十叶（黑色箭头）。(B类)根据Franklin和Paxinos的VN图(60). 圈出VN。4v，第四心室。(C类)Iba1（小胶质细胞标记物）和GFAP染色对照组（左上）和KO组（右上）小鼠VN中的（星形胶质细胞标记物）显示存在充满丰富小胶质细胞和与对照组小鼠相比，KO中被GFAP阳性反应性星形胶质细胞包围。比例尺：1000μm。（下一行）VN的特写图像（如图所示中的星号C类)GFAP和Iba1强度增加KO小鼠胶质细胞的形态学变化。比例尺：250μm。(D类)KO小鼠存活曲线(n个= 101).
图2
图2。KO小鼠的异常呼吸模式。
(A类)46天龄自由活动小鼠的30秒呼吸记录由气压、全身、流量容积描记法记录的呼吸与对照组相比，KO小鼠（底部轨迹）的不规则性和呼吸暂停室友（顶部痕迹）。轨迹中的向上偏转表示吸气移动。(B类和C类)新生儿呼吸参数(B类)和成人(C类)对照组和KO组小鼠。这个V（V）T型和V（V）E类是KO小鼠显著高于对照小鼠*P（P）<0.05; **P（P）<0.01，学生的t吨测试。(D类和E类)呼吸暂停的发展(D类)呼吸频率不规则(E类)控制和KO小鼠与年龄显著相关。(F类)呼吸变化新生儿对照组和KO小鼠暴露于缺氧5分钟（10%O2;灰色区域）。KO小鼠在暴露量显著大于对照小鼠*P（P）<0.01，双向方差分析，Bonferroni的事后检验。显示数据平均值±SEM。
图3
图3。KO小鼠的呼吸、心率和氧饱和度降低。
测量是使用一个连接在裸颈上的脉搏血氧计进行的控制(n个=7）和处于不同疾病阶段的KO小鼠进展（总计n个= 11;n个=2、3和6只小鼠，早期、中期和晚期）。对于KO在小鼠中，随着时间的推移，这些值经常出现显著波动；平均的绘制测量期间的速率。(A类)呼吸频率在中晚期KO小鼠中含量较低*P（P）<0.05，单向方差分析，Tukey的后测。(B类)代表性痕迹对照组和早期和晚期KO小鼠(C类)心率疾病进展阶段明显少于对照组。*P（P）<0.05，单因素方差分析，Tukey的后验。(D类)控制和早期和晚期KO的代表性痕迹老鼠。(E类)动脉血氧饱和度变化在晚期KO小鼠中显著降低。(F类)代表性痕迹对照组和早期和晚期KO小鼠。数据点代表单个老鼠。数据显示为平均值±SEM。
图4
图4。KO小鼠PreBötC的异常胞外和胞内记录。
(A类–E类)同时胞内全细胞（下迹线，全电池电压；Vm）和多单位群体记录（上跟踪、集成和校正多单元记录；VRG）包含KO和对照小鼠脑干切片中的PreBötC对缺氧条件（95%氮2/5%一氧化碳2,A类).在假性呼吸困难期间的细胞内记录显示APs/突发(B类)和较低的AP频率(D类)KO小鼠(n个=8）与对照小鼠相比(n个= 5).在缺氧条件下，对照组小鼠降至56.96%±47.04%基线(C类,n个=5），而KO小鼠(E类,n个=8）在10分钟缺氧结束时停止激发AP暴露。(F类)KO小鼠种群记录(n个=10） 显著地显示(P（P）<0.05）简化虚拟与对照组小鼠的喘息比较(n个= 10). (G公司)切片中吸气细胞的静息电位无显著差异与对照组小鼠进行比较。数据点代表单个单元格。(H（H）)驱动电位示例（上迹线、整个电池电压；Vm）（较低记录道、集成和校正多单元）记录VRG）。(我)去极化与KO小鼠切片中的网络破裂显著减少（5.51±0.59毫伏，n个=7）与对照小鼠（10.13）相比±1.30毫伏，n个= 5,P（P）=0.005）以下常压条件。此外，KO小鼠的低氧激发下的潜在去极化（5.51±0.59至0.52±1.36毫伏，n个= 7,P（P）=0.0012），而对照组小鼠没有表现出显著的降低（10.13±1.30毫伏至6.09±6.43毫伏）*P（P）<0.01. 数据显示为平均值±SEM。
图5
图5。VN中Ndufs4失活后的组织病理学和行为学改变。
(A类)（左面板）转导程度的代表图像（GFP-阳性细胞）在载体交付后进行VN。（右面板）Iba1染色（红色）注射非功能性Cre-expressing（CreΔ-GFP，AAV-VN–CT鼠标，右上角）或功能性Cre-expressing（Cre-GFP，AAV-VN–KO小鼠，右下）的VN中的AAV1载体恩杜夫斯4液氧/液氧老鼠。比例尺：500μm（左面板）；250μm（右侧面板）。(B类)AAV-VN–CT生存曲线(n个=17）和AAV-VN–KO小鼠(n个=21）VN注入后。*P（P）<0.05，Gehan-Breslow-Wilcoxon试验与AAV-VN–CT。(C类)之后体重变化的百分比AAV-VN–CT注射(n个=10）和AAV-VN–KO型(n个=15）只小鼠。第0天被视为基线（BL）（100%）***P（P）<0.001，基因型，双向方差分析。(D类)注入后旋转杆性能的变化AAV-VN–连续油管(n个=6）和AAV-VN–KO(n个=7）小鼠*P（P）< 0.05;**P（P）<0.01，双向方差分析，Bonferroni's事后测试对比AAV-VN–CT。(E类)呼吸变化AAV-VN–CT的(n个=14）和AAV-VN–KO(n个=6）暴露于5分钟缺氧（10%O）的小鼠2;灰色区域）。(F类)AAV-VN–CT呼吸变化(n个=14）和AAV-VN–KO(n个= 6)暴露于5分钟高碳酸血症（5%CO）的小鼠2; 灰色区域）。*P（P）< 0.05; **P（P）<0.01与AAV-VN–CT；双向方差分析，Bonferroni的事后检验。数据显示为平均值±SEM。
图6
图6。Ndufs4在KO小鼠VN中的再表达可改善呼吸并改善疾病进展。
(A类)转导程度的代表性图像（GFP阳性细胞）。(B类–E类)VN中的Iba1染色（红色）(B类和C类)或纹状体(D类和E类)KO或AAV-VN-VR小鼠。星号表示存在损伤。Cb，小脑。比例尺：500μm(A类); 250微米(B类–E类). (F类)KO疾病进展的临床评分(n个=9）和AAV-VN-VR型(n个=7）小鼠，如所述（24）*P（P）<0.05基因型，双向方差分析。F（1121）=4.18。(G公司)KO中的生存曲线(n个= 16)和AAV-VN-VR(n个=7）小鼠**P（P）< 0.01,Gehan-Breslow-Wilcoxon试验与KO小鼠的比较。(H（H）)呼吸变化AAV-VN–CT的(n个=14），AAV-VN-VR(n个=3）和KO(n个=10）小鼠暴露于5分钟缺氧（10%O（运行）2; 灰色区域）*P（P）<0.05与对照组小鼠，双向方差分析，Bonferroni的事后检验。(我)AAV-VN–CT呼吸变化(n个=14），AAV-VN-VR(n个=3），以及无反应KO(n个=5）只小鼠暴露于5分钟高碳酸血症（5%CO2; 灰色区域）。*P（P）与对照小鼠相比<0.05，Bonferroni的事后测试。数据显示为平均值±扫描电镜。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • Cannabidiol通过在临床前模型中激活PPARγ改善线粒体疾病。
    Puighermanal E、Luna-Sánchez M、Gella A、van der Walt G、Urpi A、Royo M、Tena Morraja P、Appiah I、de Donato MH、Menardy F、Bianchi P、Esteve Codina A、Rodríguez Pascau L、Vergara C、Gómez PallarèS M、Marsicano G、Bellocchio L、Martinell M、Sanz E、Jurado S、Soriano FX、Pizcueta P、Quintana A。 Puighermanal E等人。 国家公社。2024年9月4日；15(1):7730. doi:10.1038/s41467-024-51884-8。 国家公社。2024 PMID：39231983 免费PMC文章。
  • 血脑屏障在恩杜夫斯4-/-Leigh综合征小鼠模型。
    Reynaud-Dulaurier R、Clément R、Yjjou S、Cresson C、Saoudi Y、Faideau M、Decressac M。 Reynaud-Dulaurier R等人。 国际分子科学杂志。2024年4月29日；25(9):4828. doi:10.3390/ijms25094828。 国际分子科学杂志。2024 PMID：38732047 免费PMC文章。
  • Nellore肉牛不同产犊期可持性的全基因组关联研究。
    Silva DO、Fernandes Jünior GA、Fonseca LFS、Mota LFM、Bresolin T、Carvalhero R、de Albuquerque LG。 Silva DO等人。 BMC基因组学。2024年1月23日；25(1):93. doi:10.1186/s12864-024-10020-y。 BMC基因组学。2024 PMID：38254039 免费PMC文章。
  • 与核基因突变相关的线粒体疾病的动物模型。
    Averina OA、Kuznetsova SA、Permyakov OA、Sergiev PV。 Averina OA等人。 《自然学报》。2023年10月至12月；15(4):4-22. doi:10.32607/actanaturae.25442。 《自然学报》。2023 PMID：38234606 免费PMC文章。
  • 转基因啮齿动物作为呼吸节律生成和调节研究的动态模型：范围界定综述和文献计量分析。
    加利福尼亚州Olmos-Pastoresa、Vázquez-Mendoza E、López-Meraz ML、加利福尼亚州Pérez-Estudillo、Beltran-Parrazal L、Morgado-Vale C。 Olmos-Pastoresa CA等人。 前部生理学。2023年12月21日；14:1295632. doi:10.3389/fphys.2023.1295632。eCollection 2023年。 前部生理学。2023 PMID：38179140 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Leigh D.婴儿亚急性坏死性脑脊髓病。神经外科精神病学杂志。1951;14(3):216–221. doi:10.1136/jnnp.143.216。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Rahman S等人。Leigh综合征：临床特征、生化和DNA异常。Ann Neurol公司。1996;39(3):343–351. doi:10.1002/ana.410390311。-内政部-公共医学
    1. Arii J，Tanabe Y.Leigh综合征：序列MR成像和临床随访。AJNR美国神经放射杂志。2000;21(8):1502–1509.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Loeffin J等。Leigh综合征患者的第一个核编码复合物I突变。美国人类遗传学杂志。1998;63(6):1598–1608. doi:10.1086/302154。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Cavanagh JB，Harding BN。利氏病病变的致病因素。细胞能量剥夺的组织反应及其临床病理后果。大脑。1994;117（第6部分）：1357–1376。doi:10.1093/brain/117.6.1357。-内政部-公共医学

出版物类型

MeSH术语