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比较研究
.2012年5月29日；59(22):1979-87.
doi:10.1016/j.jacc.2011.12.046。

β-3肾上腺素能受体激动剂的心脏保护作用：神经元一氧化氮合酶的作用

牛小林 1, Vabren L Watts公司, 奥斯卡·H·辛戈拉尼, 维迪亚·西瓦库马拉, Jordan S Leyton Mange公司, 卡拉·L·埃利斯, 凯伦·米勒, 康拉德·范德加, 贾希达·贝德贾, 凯瑟琳·加布里尔森, 纳扎雷诺·保罗奇, 大卫·A·卡斯, 莉莉·A·巴鲁奇
附属公司
比较研究

β-3肾上腺素能受体激动剂的心脏保护作用：神经元一氧化氮合酶的作用

牛小林等。 美国心脏病学会杂志. .

勘误表in

  • 美国心脏病杂志。2012年7月31日；60(5):481

摘要

目标：本研究的目的是确定β3-肾上腺素能受体（AR）和一氧化氮合酶（NOS）亚型下游信号通路的激活是否能保护心脏免受压力过载引起的心力衰竭和肥大的影响。

背景：β3-AR及其下游信号通路被认为是新的心脏功能调节剂。与β1-和β2-AR不同，β3-AR在高儿茶酚胺浓度下受到刺激，并诱导负性肌力作用，起到“刹车”作用，保护心脏免受儿茶酚酚胺过度刺激。

方法：C57BL/6J和神经元型NOS（nNOS）基因敲除小鼠被指定接受横贯主动脉缩窄（TAC）、BRL37344（β3激动剂，BRL 0.1 mg/kg/h）或两者兼用。

结果：对野生型小鼠进行为期三周的BRL治疗，可减轻左心室扩张和收缩功能障碍，并部分减轻TAC诱导的心肌肥厚。这种效应与一氧化氮生成增加和超氧化物抑制有关。TAC降低了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）二聚体，表明eNOS解偶联，而BRL治疗不能逆转这一点。然而，BRL上调nNOS蛋白表达2倍，BRL对超氧物生成的抑制作用被急性nNOS抑制所抵消。此外，BRL对nNOS（-/-）小鼠的心脏保护作用实际上是有害的。

结论：这些结果首次显示了β3-AR特异性激动剂在压力超负荷肥大和心力衰竭中的体内心脏保护作用，并支持nNOS作为主要下游NOS亚型，维持衰竭心脏中NO和活性氧物种的平衡。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露

没有一位作者与这份手稿有任何利益冲突。

数字

图1
图1。BRL对TAC小鼠左室舒张和左室收缩功能的影响
（A） M型超声心动图显示TAC治疗3周后左室扩张和壁厚增加，收缩功能下降，BRL治疗可消除这些现象。（B） BRL可预防TAC引起的心脏收缩功能障碍。（C） BRL降低了LV室扩张。（D） TAC导致左室肥厚，BRL治疗部分阻止了这种肥厚*与假手术组相比P<0.05；†与TAC相比P<0.05与相应的1周时间点相比，P<0.05。
图2
图2。BRL处理后NO生成和超氧物生成的变化
（A） 通过Griess试验测定，TAC 3周后NO生成减少50%，但在BRL存在下保持在正常水平。（B）Lucigenin增强化学发光检测到3周TAC小鼠的超氧物增加3.5倍，这显著减少了BRL给药。（C） EPR检测到TAC动物体内的超氧化物增加了1.5倍，TAC+BRL呈下降趋势。*与假手术组相比，P<0.05；†与TAC相比P<0.01。
图3
图3。BRL对nNOS蛋白表达及急性nNOS抑制超氧化物产生的影响
（A） BRL处理显著上调nNOS蛋白表达，但假手术组和TAC组相似。（B） 与非LVNIO处理样品（白条）相比，在nNOS特异性抑制剂乙烯基-L-NIO（L-VNIO，100uM，冷藏室30分钟）存在下，急性nNOS抑制（条纹条）消除了BRL诱导的超氧化物抑制*与假手术组相比P<0.01；†与TAC相比，P<0.05。
图4
图4。BRL治疗对eNOS活化和二聚化的影响
（A） BRL治疗后TAC小鼠p-eNOS Ser1177/eNOS降低，p-eNOS-Ser114/eNOS升高。（B） TAC治疗3周后，eNOS单体与二聚体的比率增加，从而导致eNOS解偶联，BRL治疗不能逆转eNOS的解偶联*与假手术组相比P<0.05；†与TAC相比P＜0.05。
图5
图5。BRL对nNOS基因缺失TAC小鼠左室肥厚及功能的影响
（A） M型超声心动图显示，TAC治疗3周后，左室扩张和壁厚增加，收缩功能下降，BRL治疗使其恶化。（B） 在nNOS中，TAC使左室收缩功能下降，BRL使其恶化−/−老鼠。（C） TAC不影响左室舒张功能，但经BRL治疗后TAC显著增加。（D） TAC导致左室肥厚，BRL加重了左室肥大。*与假手术组相比，P<0.05；†与TAC相比P＜0.05。
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