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。2012年6月12日；125（23）：2844-53。
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.060889。 Epub 2012年5月14日。

心室辅助装置植入可纠正晚期心力衰竭患者的心肌脂毒性，逆转胰岛素抵抗，并使心脏代谢正常化

Aalap Chokshi公司 1, 康斯坦丁诺斯·德罗萨托斯, 费萨尔·希玛, 纪瑞平, Tuba Khawaja公司, 余水清, 加藤友子, 拉斐·汗, Hiroo Takayama公司, 拉尔夫·克诺尔, 亨德里克·米尔廷, 克里斯汀·S·钟, 乌尔里希·乔德, 中田佳文, 唐娜·M·曼奇尼, 艾拉·J·戈德堡, P克里斯蒂安·舒尔茨
附属公司

心室辅助装置植入可纠正晚期心力衰竭患者的心肌脂毒性，逆转胰岛素抵抗，并使心脏代谢正常化

Aalap Chokshi公司等。 循环。 。

摘要

背景：心力衰竭与心肌代谢受损有关，脂肪酸转化为葡萄糖用于生成ATP。我们假设，心脏中有毒脂质中间产物的积累会抑制晚期心力衰竭时的胰岛素信号传导，衰竭心肌的机械卸载会纠正受损的心脏代谢。

方法和结果：我们分析了61例心力衰竭患者的心肌和血清（体重指数为26.5±5.1 kg/m2；年龄，51±12岁）。心力衰竭患者的系统性胰岛素抵抗伴随着心肌甘油三酯和总脂肪酸含量的降低，但毒性脂质中间体、二酰甘油和神经酰胺的增加。与对照组相比，心力衰竭患者可检测到蛋白激酶C亚型的膜定位增加、胰岛素信号抑制剂以及胰岛素信号分子Akt和Foxo活性降低。左心室辅助装置植入改善了全身胰岛素抵抗（胰岛素抵抗分析的稳态模型，4.5±0.6-3.2±0.5；P<0.05），降低了心肌中的二酰甘油和神经酰胺水平，而甘油三酯和脂肪酸含量保持不变。左心室辅助装置植入后，胰岛素/磷脂酰肌醇-3激酶/Akt信号级联的激活得到改善，这可以通过Akt和Foxo的磷酸化增加得到证实，同时伴随着蛋白激酶C亚型的膜定位降低。

结论：左心室辅助装置植入后的机械卸载可纠正晚期心力衰竭患者的全身和局部代谢紊乱，从而降低心肌中有毒脂质中间产物的水平，改善心脏胰岛素信号。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露：无

数字

图1
图1
人类晚期HF中PI3Kinase/Akt信号的损伤(A类)与对照受试者相比，晚期HF患者样本中Akt和FOXO的磷酸化状态降低，表明活化程度降低（每组三个代表性样本）。(B类)与对照组相比，晚期HF患者的Akt和FOXO心肌磷酸化水平降低（*p<0.05，n=6-8个样本/组）。
图2
图2
心肌脂质含量和糖脂代谢基因的转录变化。(A类)晚期心衰患者和对照组的心肌脂质含量。(B类)控制脂肪酸和葡萄糖摄取和氧化的代谢基因基因表达的相对变化（空白条-对照；填充条-HF；每组6-8名患者，*p<0.05）。
图3
图3
通过增加心肌细胞脂质含量抑制胰岛素信号传导。(A类)将AC16细胞与0.4 mM棕榈酸（PA）孵育后，通过油红O染色（顶部）和定量脂质分析（底部，与未刺激细胞相比，*p<0.05）测量的细胞脂质含量增加。(B类)隔夜刺激AC16细胞可抑制胰岛素介导的Akt磷酸化（*p<0.05 vs.30 min胰岛素）。(C类)对照和PA处理的细胞中PKC活性。(D类)在高PA刺激下，PKC活性的抑制使AC16中胰岛素介导的Akt磷酸化正常化（n=3-4个样本/组，*p<0.05）。
图3
图3
心肌细胞脂质含量增加对胰岛素信号传导的抑制作用。(A类)将AC16细胞与0.4 mM棕榈酸（PA）孵育后，通过油红O染色（顶部）和定量脂质分析（底部，与未刺激细胞相比，*p<0.05）测量的细胞脂质含量增加。(B类)隔夜刺激AC16细胞可抑制胰岛素介导的Akt磷酸化（*p<0.05 vs.30 min胰岛素）。(C类)对照细胞和PA处理细胞中的PKC活性。(D类)在高PA刺激下，PKC活性的抑制使AC16中胰岛素介导的Akt磷酸化正常化（n=3-4个样本/组，*p<0.05）。
图4
图4
LVAD置入后，晚期HF患者的胰岛素抵抗得到纠正（白色条-对照组，n=10；黑色条-LVAD前HF，n=36；灰色条-LVAD后HF，n=30；与对照组相比，p<0.01；与HF前LVAD相比，p<0.05）。
图5
图5
衰竭心肌的机械卸载增加了心脏PI3K/Akt/Foxo信号。(A类)LVAD放置后Akt和Foxo的心肌激活增加。(B类)Akt和Foxo活化的定量分析。（空条-LVAD前；填充条-LVAD后；n=6名患者在LVAD植入前后；*p<0.05 vs.LVAD前）。
图6
图6
机械卸载对晚期心衰患者心肌脂质含量、代谢基因表达和AMPK激活的影响(A类)心脏甘油三酯和游离脂肪酸水平没有变化。机械卸载衰竭心肌后，晚期HF患者DAG和神经酰胺水平升高。(B类)机械卸载后心肌代谢基因表达的变化（空条-LVAD前；填充条-LVAD后；*p<0.05 vs.LVAD前）。(C类)与对照组相比，晚期心衰患者的心肌AMPK磷酸化降低在机械卸载衰竭心肌后部分得到纠正（空条-对照组；填充条-LVAD前；灰色条-LVAD后；*p<0.05与LVAD前相比；#p<0.01与对照组；n=6-8名患者在LVAD植入前后）。
图6
图6
机械卸载对晚期心衰患者心肌脂质含量、代谢基因表达和AMPK激活的影响(A类)心脏甘油三酯和游离脂肪酸水平没有变化。机械卸载衰竭心肌后，晚期HF患者DAG和神经酰胺水平升高。(B类)机械卸载后心肌代谢基因表达的变化（空条-LVAD前；填充条-LVAD后；*p<0.05 vs.LVAD前）。(C类)与对照组相比，晚期心衰患者的心肌AMPK磷酸化降低在机械卸载衰竭心肌后部分得到纠正（空条-对照组；填充条-LVAD前；灰色条-LVAD后；*p<0.05与LVAD前相比；#p<0.01与对照组；n=6-8名患者在LVAD植入前后）。
图6
图6
机械卸载对晚期心衰患者心肌脂质含量、代谢基因表达和AMPK激活的影响(A类)心脏甘油三酯和游离脂肪酸水平没有变化。机械卸载衰竭心肌后，晚期HF患者DAG和神经酰胺水平升高。(B类)机械卸载后心肌代谢基因表达的变化（空条-LVAD前；填充条-LVAD后；*p与LVAD前相比<0.05）。(C类)与对照组相比，晚期心衰患者的心肌AMPK磷酸化降低在机械卸载衰竭心肌后部分得到纠正（空条-对照组；填充条-LVAD前；灰色条-LVAD后；*p<0.05与LVAD前相比；#p<0.01与对照组；n=6-8名患者在LVAD植入前后）。
图7
图7
机械卸载前后晚期心衰患者PKC亚型的心肌激活。(A类)通过放置心室辅助装置进行机械卸载后，PKC亚型的膜定位降低。(B类)PKC亚型定位的半定量评估（空条-LVAD前；填充条-LVAD后；n=8名患者在LVAD植入前后；*p<0.05 vs.LVAD前）。
图8
图8
晚期HF胰岛素信号的脂毒性抑制。CD36–分化簇36；FATP——脂肪酸转运蛋白；PKC–蛋白激酶C；IRS–胰岛素受体底物；PI3K–磷脂酰肌醇-3-激酶；GLUT4–葡萄糖转运蛋白4型；Foxo–叉头转录因子；GSK3–糖原合成酶激酶3；p70s6k–70-kDa核糖体蛋白S6激酶；DAG–二酰甘油；TG–甘油三酯；MAG–单酰基甘油；ACS–脂肪酸CoA合成酶；CPT1–肉碱棕榈酰转移酶1。
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中的注释

  • 慢性心力衰竭：可逆代谢综合征？
    Rame JE公司。 Rame JE公司。 循环。2012年6月12日；125(23):2809-11. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.108316。Epub 2012年5月14日。 循环。2012 PMID：22586280 没有可用的摘要。

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