Integrated analysis of somatic mutations and focal copy-number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma

doi:10.1038/ng.2256

.2012年5月6日；44(6):694-8.

doi:10.1038/ng.2256。

体细胞突变和局部拷贝数变化的综合分析确定肝细胞癌的关键基因和途径

塞西尔·吉查德¹, 朱利安娜·阿马迪奥, 桑德琳·伊姆博德, 扬尼克·拉代罗, 劳拉·佩利蒂尔, Ichrafe Ben Maad公司, 朱利安·卡尔德拉罗, Paulette Bioulac Sage公司, 梅兰妮·莱特西耶, 弗朗索瓦斯·德戈斯, 布鲁诺·克莱门特, 查尔斯·巴拉鲍德, 埃里克·切维, 亚历克西斯·洛朗, 加布里埃尔·库希, 埃里克·勒图泽, 法比安·卡尔沃, 杰西卡·祖克曼·罗西

附属公司

PMID： 22561517
PMCID公司：项目经理3819251
内政部： 10.1038/ng.2256

体细胞突变和局部拷贝数变化的综合分析确定肝细胞癌的关键基因和途径

塞西尔·吉查德等。自然基因. 2012.

.2012年5月6日；44(6):694-8.

doi:10.1038/ng.2256。

作者

塞西尔·吉查德¹, 朱利安娜·阿马迪奥, 桑德琳·伊姆博德, 扬尼克·拉代罗, 劳拉·佩利蒂尔, 伊克拉夫·本·马德, 朱利安·卡尔德拉罗, Paulette Bioulac-Sage公司, 梅兰妮·莱特西耶, 弗朗索瓦斯·德戈斯, 布鲁诺·克莱门特, 查尔斯·巴拉鲍德, 埃里克·切维, 亚历克西斯·洛朗, 加布里埃尔·库希, 埃里克·勒图泽, 法比安·卡尔沃, 杰西卡·祖克曼·罗西

附属

¹法国巴黎圣母大学国立医学研究所（INSERM），国立医学研究院（UMR）-674，国立肿瘤研究所，巴黎。

PMID： 22561517
PMCID公司：下午3389251
内政部： 10.1038/ng.2256

摘要

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。在这里，我们对125例HCC肿瘤进行了高分辨率拷贝数分析，并对其中24例肿瘤进行了全基因组测序。我们确定了135个纯合子缺失和994个具有预测功能后果的基因体细胞突变。我们在四个基因（ARID1A、RPS6KA3、NFE2L2和IRF2）中发现了以前未在肝癌中描述的新的复发性改变。功能分析显示IRF2具有肿瘤抑制特性，其失活只存在于乙型肝炎病毒（HBV）相关肿瘤中，导致TP53功能受损。相反，染色质重塑物失活在酒精相关肿瘤中常见且占主导地位。此外，特定基因（RPS6KA3-AXIN1和NFE2L2-CTNNB1）突变的相关性表明，Wnt/β-catenin信号可能与氧化应激代谢和Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径在肝癌发生中协同作用。本研究深入了解了肝癌的体细胞突变情况，并确定了与特定风险因素相关的癌基因突变和抑癌基因突变之间的相互作用。

PubMed免责声明

数字

图1
肝癌突变谱的比较。一，每个HCC中的基因突变数量。b条，每个HCC中indels和核苷酸替换的频率。**c（c）**–d日，体细胞突变列表中转录（蓝色）链和非转录（红色）链上的核苷酸替换分数确定了24个肝癌的外显子序列（95%IC，c的平均值）和125个肝癌的一系列验证中发现的基因突变的完整列表（显示了每个肝癌的绝对变异数，d）。P值分别是指非转录链上G-T横向和转录链上T-C横向的显著升高（P=0.0003和0.002）。

图2
突变和主要相关临床特征概述。热图显示基因（行）和肿瘤（列）有无突变（深蓝色）或纯合缺失（透明蓝色）。显示了每个基因包含突变的病例总数（对应基因）。显示事件数。具有主要临床和病理特征以及全序列病例的潜在发生率是指（深红色）。

图3
125例肝癌的改变途径和体细胞突变谱。一，主要途径通常被体细胞突变或纯合基因缺失所改变。在125个验证序列（激活或失活时分别为红色或蓝色）或24个外显序列（灰色）肝癌中，改变频率表示为突变和/或纯合缺失的百分比；对于独特的基因突变，没有显示频率。箭头表示正相互作用，线条表示抑制相互作用。b条，HCC中确定的体细胞突变谱。失活突变和激活突变分别显示在核心蛋白的上方和下方。功能域是彩色框。ANK：锚蛋白重复，ARM：犰狳重复，βCatB：β连环蛋白结合域，CDH：Cadherin域，Cyt：细胞溶胶域，DBD：DNA结合域，Dim：二聚体域，GSK3B：GSK3结合域，GTPB：GTP结合域，IL6BD：IL6结合域，K：激酶域，LID：脂质相互作用域，Neh：Nrf2-ECH同源域，NES：核输出信号，NLS：核定位信号，NTD：负反式激活结构域，P53B:P53结合结构域，P85B：P85结合结构域，PP2AB:PP2A结合结构域，RasB:Ras结合结构域，RGS：G蛋白信号调节因子，TD：反式激活结构域，TM：跨膜结构域，UbD：泛素化结构域。

图4
*IRF2型*是肝癌中一个控制P53通路的新抑癌基因。一，的效果*体外IRF2*HepaRG细胞系中的沉默：增加细胞增殖*IRF2型*用回归分析将siRNA（siIRF2）与对照siRNA（siControl）进行三倍比较。用qRT-PCR和Western blot分别定量相对mRNA和蛋白质表达（n=3；平均值±SD）。b条,*IRF2型*回归分析显示，与转染空质粒（pControl）的HepaRG细胞系（pIRF2）相比，HepRG细胞株中的过度表达诱导了显著的细胞死亡。相对mRNA和蛋白质表达（n=3；平均值±SD）。**c、，**过度表达的HepaRG细胞凋亡增加*IRF2型*与pControl相比：流式细胞术分析显示具有pIRF2的AnV+、IP+细胞百分比较高（n=3；平均值±SD）。d。稳定*IRF2型*在皮下异种移植小鼠模型（n=5；平均肿瘤体积±SD）中，HepaRG细胞系中shRNAs（shIRF2（1）和shIRF2（2））的沉默增强了肿瘤的生长。用shControl和shIRF2 HepaRG细胞对异种移植瘤中IRF2进行免疫组织化学分析，证实IRF2沉默。**e（电子）**Western blot分析比较了转染siControl的HepaRG细胞和转染48h、72h和96h的siIRF2（siIRF21）和siIRF22（2））细胞之间P53（53 kDa）、IRF2。Western-blot分析显示IRF2沉默后P53表达降低。P53和IRF2表达水平之间存在较强的正相关（线性回归分析，皮尔逊相关）。**f、，**P53通路靶基因在沉默（蓝色）或增强（红色）IRF2表达的HepaRG细胞中的表达，qRT-PCR数据分别归一化为siControl或pControl的平均表达（n=3；平均值±SD）。

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中的注释

下一代测序：肝细胞癌驱动因素发现途径。
Toffanin S、Cornella H、Harrington A、Llovet JM。 Toffanin S等人。胃肠病学。2012年11月；143(5):1391-1393. doi:10.1053/j.gastro.2012.09.026。Epub 2012年9月21日。胃肠病学。2012 PMID：23006809 没有可用的摘要。
欧洲和亚洲HCC队列的下一代HCC测序。回到p53和Wnt/β-catenin。
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