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.2012年4月17日；21(4):504-16.
doi:10.1016/j.ccr.2012.02.007。

肠道微生物群和TLR4促进肝细胞癌

戴安娜·赫·达皮托 1, 阿里·门辛, Geum-Youn Gwak公司, Jean-Philippe普拉德, Myoung-Kuk Jang先生, 英格玛·梅德拉克, 豪尔赫·卡维利亚, Hossein Khiabanian公司, 阿德博瓦尔·阿德耶米, 拉蒙·巴塔勒, 杰伊·莱夫科维奇, 莫琳·鲍尔, 理查德·弗里德曼, R Balfour Sartor公司, 劳尔·拉巴丹, 罗伯特·施瓦布
附属公司

肠道微生物群和TLR4促进肝细胞癌

戴安娜·赫·达皮托等。 癌细胞. .

摘要

肠道细菌移位增加是慢性肝病的一个特征，并导致肝脏炎症和纤维化。在这里，我们检验了肠道微生物群和Toll样受体（TLR）促进肝细胞癌（HCC）的假说，HCC是慢性肝损伤、炎症和纤维化的长期后果。慢性损伤肝脏中的肝癌发生依赖于肠道微生物群和非骨骨髓来源的常驻肝细胞中TLR4的激活。肝癌的发生并不需要TLR4和肠道微生物群，而是为了促进肝癌、介导增殖增加、肝丝裂原表调节蛋白的表达和防止凋亡。仅限于肝癌晚期的肠道消毒可减少HCC，这表明肠道微生物群和TLR4是晚期肝病中HCC预防的治疗靶点。

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数字

图1
图1。TLR4参与肝癌的发生
答：。 Tlr4型重量小鼠（n=10）和Tlr4型多用途终端（n=9）在12周龄时注射DEN（100 mg/kg i.p.），然后注射6次CCl4（0.5 ml/kg i.p.），并在DEN后10.5个月处死。显示肿瘤数量、最大肿瘤大小、肝体重比、H&E切片和代表性图像。B。 Tlr4型重量（n=14）和Tlr4型多用途终端用DEN治疗小鼠（n=15），然后注射2次CCl4第二次CCl后48小时测定基因表达和ALT和AST水平4注入。与未经处理的肝脏相比，折叠诱导。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。另请参见图S1。
图2
图2。肠道微生物群促进肝癌发生
答：。用DEN加6次CCl注射治疗WT小鼠（C3H/HeOuJ）4从2周前开始和整个期间，在饮用水中接受或不接受抗生素（氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素）治疗（n=11）或（n=7）。所示为盲肠、肿瘤和H&E切片的代表性图像。B。用DEN和2次注射CCl治疗WT小鼠4，并且在注射DEN前2周接受过（“Abx”，n=14）或没有（“Ctrl”，n=9）上述抗生素鸡尾酒，直到最后一次CCI后48小时处死4注入。与未经治疗的肝脏相比，基因表达表现为折叠诱导。通过ALT和AST测量评估肝损伤C、。 Tlr4型重量,Tlr4型多用途终端和Tlr4型重量给接受抗生素治疗的小鼠注射DEN和随后两次注射CCl448h后处死。未经处理的肝脏RNATlr4型重量小鼠（n=3），DEN加CCl4-处理过的Tlr4型重量（n=4），DEN加CCl4-处理过的Tlr4型多用途终端小鼠（n=4）和抗生素+DEN+CCl4-处理过的Tlr4型重量用小鼠（n=4）进行微阵列分析。左边的热图显示了1752个基因在Tlr4型多用途终端以及（i）DEN和CCl至少上调或下调1.8倍的抗生素处理小鼠4中的处理Tlr4型重量与未经治疗的小鼠相比，以及（ii）DEN加CCl组上调或下调1.8倍4-处理过的Tlr4型多用途终端小鼠与DEN加CCl的比较4-处理过的Tlr4型重量老鼠。右边的热图显示满足上述条件的基因仅限于GO类别00070490009611和0005578。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。另请参见图S2。
图3
图3。脂多糖促进肝癌发生，但不改变肠道细菌菌群
答：。 Tlr4型重量（C3H/HeOuJ）小鼠接受DEN加6次CCl注射治疗4并且在第一次CCl前一周开始通过皮下泵接受LPS（300µg/kg/d，n=9）或PBS（n=10）4注射12周。DEN注射后8.5个月处死小鼠，以确定肿瘤数量、大小和肝脏体重比。*p<0.05，**p<0.01。B。盲肠微生物群16s测序结果的统一分析Tlr4型重量（n=3）和Tlr4型多用途终端（n=4）只小鼠，Tlr4型重量用皮下PBS（n=4）或LPS（n=4）泵治疗小鼠2周，或Tlr4型重量小鼠服用抗生素（n=4）2周。C、。盲肠微生物群的分类分布Tlr4型重量和Tlr4型静音老鼠，Tlr4型重量小鼠接受皮下PBS或LPS泵治疗2周，或小鼠接受抗生素治疗2周。该图共包含118个属级分类群，左边标注了前20个分类群，顶部列出了最丰富的分类群。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。另请参见图S3。
图4
图4。无菌状态减少肝癌发生
无菌（GF）C57Bl/6小鼠接受DEN（25mg/kg i.p.）注射，分为无胃蛋白酶（SPF）和GF组，然后接受10 CCl4（0.5 ml/kg i.p.）注射剂。答：。最左侧显示GF和SPF小鼠的Ceca，右侧显示具有代表性的肿瘤肝脏。B。在SPF小鼠（n=9）和GF小鼠（n=10）中测定肿瘤数量、大小和肝体重比。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。
图5
图5。常驻肝细胞介导TLR4依赖性肿瘤促进
答：。 Tlr4型重量和Tlr4型多用途终端在8周时对小鼠进行BMT（每组n≥10），然后用DEN加8次CCl注射治疗4在DEN后10.5个月处死小鼠。显示了肿瘤和H&E切片的代表性图像，以及肿瘤数量、大小和肝脏体重比。B。 Tlr4型重量（n=7）和Tlr4型多用途终端用野生型骨髓移植小鼠（n=6），并用DEN加上2次CCl注射进行治疗48周龄时。增殖标记物通过qPCR进行评估，并显示为与未经处理的小鼠相比的折叠诱导。C、。TLR4嵌合小鼠Tlr4型重量常驻细胞和Tlr4型多用途终端BM（n=3）用DEN加CCl治疗4如上所述。DEN后10.5个月，静脉注射LPS（10 mg/kg），通过免疫组织化学和共聚焦显微镜检测非肿瘤肝脏区域NF-κB p65核移位。结蛋白染色显示肝星状细胞，Hoechst染色显示细胞核。绿色和白色箭头分别表示肝星状细胞和肝细胞中的NF-κB易位。测定细胞核p65阳性的肝星状细胞（HSC）和肝细胞（Hep）的百分比。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。另请参见图S4。
图6
图6。表雄激素是LPS诱导的肝癌发生的启动子
答：。 埃雷格和血红蛋白mRNA在Tlr4型多用途终端小鼠（n=14），Tlr4型多用途终端（n=15）和抗生素处理Tlr4型重量DEN和2×CCl后（n=9）4注射。折叠诱导与未处理肝脏。B。 埃雷格和血红蛋白在TLR4-chimer小鼠中测定mRNATlr4型重量常驻细胞和Tlr4型重量BM（n=6）或Tlr4型多用途终端常驻细胞和Tlr4型重量用DEN和2 CCl治疗后BM（n=6）4注射。折叠诱导与未处理肝脏。C、。HGF的Western blotTlr4型重量老鼠，Tlr4型多用途终端DEN和2×CCl后的小鼠和抗生素治疗小鼠4注射。D。从DEN和2次注射CCl处理的肝脏中分离出肝细胞（Hep）、枯否细胞（KC）和肝星状细胞（HSC）4然后分析埃雷格通过qPCR的mRNA表达（左图）。图中显示的是折叠诱导与全肝。埃雷格从CCl的肝脏提取物中分离出mRNA4-最后一次CCl后4天注射LPS（10 mg/kg静脉注射）或PBS的治疗小鼠4注入（左起第二个面板）。从CCl中分离出活化的肝星状细胞4-治疗肝和胆管肝。在电镀后24小时通过ELISA测定表调节蛋白。E.公司。来自DEN加2×CCl的肝星状细胞4在存在腺病毒IκB超阻遏物（AdIκBsr）或空穿梭病毒（AdSh）的情况下，通过qPCR（左侧面板）或ELISA（右侧面板）用LPS（100 ng/ml）刺激处理过的小鼠F、。 EREG公司在正常肝脏（“NL”，n=4）和酒精性肝炎患者的肝脏（“AH”，n=10，左图）以及LPS刺激的活化人类肝星状细胞（100 ng/ml，右图）中测定表达。G.公司。重量（n=11）和埃雷格击倒对手小鼠（n=14）接受DEN加22次CCl注射治疗4DEN后6.5个月处死小鼠。所示为肿瘤的代表性图像以及肿瘤数量、最大肿瘤的大小和肝脏重量比。H。 埃雷格分析DEN和CCl在非肿瘤区域的表达4-处理过的Tlr4型重量（n=12），Tlr4型多用途终端小鼠（n=9）和抗生素治疗Tlr4型重量小鼠（n=6）DEN后10.5个月。折叠诱导与未处理肝脏。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。nd，不可检测
图7
图7。肠道微生物群促进肝癌晚期的HCC
答：。WT小鼠（C3H/HeOuJ）接受DEN（6周龄时腹腔注射100 mg/kg）和12 CCl治疗4注射（0.5 ml/kg i.p.），并且在注射DEN前2周开始至最后一次CCl后2周开始，未进行肠道消毒（“N”，N=7）、肠道消毒4注射（“E”，n=10），或最后一次CCl后2周4注射直至处死（“L”，n=8），然后测定肿瘤数量、大小和肝体重比。B。在开始肠道消毒治疗的时间点处死如上所述治疗的WT小鼠，以确定是否存在宏观或微观肿瘤。C、。在产后15天用DEN（25 mg/kg i.p.）治疗WT小鼠，然后每周注射14次CCl4在通过超声波确认肿瘤存在后（数据未显示），在最后一次CCl后2周开始给小鼠服用（“Abx”，n=7）或不服用（“Ctrl”，n=6）抗生素（氨苄西林、万古霉素、新霉素和甲硝唑）4注入。抗生素治疗6周后，处死小鼠，测定肿瘤数量、大小和肝脏体重比。数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05，**p<0.01。ns，无显著性。另请参见图S5。
图8
图8。TLR4和肠道微生物群保护细胞凋亡
A–B。生命来自Tlr4型重量（n=11），Tlr4型多用途终端（n=9）或经抗生素处理Tlr4型多用途终端对7只小鼠（n=7）进行Ki-67（A.）或裂解酶3（B.）染色，然后进行定量。测定了裂解caspase 3阳性细胞数量与肿瘤数量、大小和肝体重比之间的相关性。C–D。 Tlr4型重量未进行肠道消毒（n=7），或在最后一次CCl后2周进行肠道消毒4注射直至处死（n=8）。对肝脏进行Ki-67染色，然后进行定量（B）。测定了裂解caspase 3阳性细胞数量与肿瘤数量、大小和肝体重比之间的相关性（C）。E.公司。 2号，Birc3和Birc5公司mRNA水平在来自Tlr4型重量（n=12）和Tlr4型多用途终端（n=9），以及未经治疗（n=8）和抗生素治疗（n=6）之间Tlr4型重量数据表示为平均值±标准偏差。*p<0.05。另请参见图S6。
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