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.2012年7月；4(7):564-76.
doi:10.1002/emmm.201200237。 Epub 2012年4月19日。

血浆纤维连接蛋白缺乏阻碍动脉粥样硬化进展和纤维帽形成

伊娜·罗韦德 1, 埃洛伊·蒙塔内斯, 卡斯滕·贝克曼, 伊娃·本特森, 蓬图斯·杜纳, 简·尼尔森, 奥利弗·索恩莱因, 莱因哈德·菲斯勒
附属公司

血浆纤维连接蛋白缺乏阻碍动脉粥样硬化进展和纤维帽形成

伊娜·罗韦德等。 EMBO分子医学. 2012年7月.

摘要

动脉粥样硬化病变是由脂质、各种细胞类型和细胞外基质（ECM）组成的动脉内膜的不对称局灶性增厚。这些病变导致血管闭塞，这是西方世界最常见的死亡原因。血管闭塞的主要原因是粥样斑块破裂后形成血栓。纤维结合蛋白（FN）是最早沉积在动脉粥样硬化预防部位的ECM蛋白之一，被认为可以促进动脉粥样硬化病变的形成。在这里，我们报告了缺乏肝细胞源性血浆FN（pFN）的动脉粥样硬化-前列腺素载脂蛋白E-null小鼠在喂食促动脉粥样硬化饮食后显示出显著减少了FN在粥样硬化-前列腺炎区域的沉积，从而导致粥样硬化斑块显著缩小和减少。然而，pFN缺乏小鼠的动脉粥样硬化病变缺乏血管平滑肌细胞，无法形成纤维帽。因此，我们的结果表明，虽然FN通过增加致动脉粥样硬化斑块面积而恶化动脉粥样硬化进程，但它促进了保护性纤维帽的形成，从而防止人类斑块破裂和血管闭塞。

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数字

图1
图1。动脉粥样硬化预防部位的脂肪条纹和FN沉积

  1. ApoE主动脉弓油红O的整体染色−/−喂食高脂肪食物前后的小鼠。AA，升主动脉；BA，头臂动脉；RSA，右锁骨下动脉；右颈总动脉；LCCA，左颈总动脉；左锁骨下动脉；DA，降主动脉。

  2. ApoE主动脉弓FN的免疫染色−/−小鼠在高脂肪饮食之前。管腔侧FN染色（箭头）。使用DAPI可视化Nuclei。比例尺代表75µm。

图2
图2。ApoE中动脉粥样硬化发生率降低−/−FN公司MxCre公司小鼠

  1. 巨噬细胞、EC和vSMC裂解物以及ApoE血浆中的FN水平−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司小鼠。微管蛋白水平作为负荷控制。

  2. ApoE纵向开放主动脉的整体安装−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司在高脂肪饮食12周后用油红O染色的小鼠。比例尺表示0.5厘米。

  3. ApoE对主动脉粥样硬化病变的定量研究−/−FN公司飞行/飞行(n个=26）和ApoE−/−FN公司MxCre公司(n个=18）小鼠12周后食用高脂肪食物。数据表示为每总主动脉面积的动脉粥样硬化斑块面积的平均值。数值为平均值±SD；第页= 0.000007. n.s.=不显著。

  4. 每个主动脉斑块数量的量化。数据表示为ApoE中每个主动脉斑块数的平均值−/−FN公司飞行/飞行(n个=26）和ApoE−/−FN公司MxCre公司(n个=18）只小鼠。数值为百分比±SD*第页= 0.03.

  5. 量化单个病灶的相对大小。数值为平均值±SD；第页=0.024、0.035、0.49和0.0014。n.s.=不重要。

图3
图3。ApoE中动脉粥样硬化的正常发生率−/−FN公司虚拟中心小鼠

  1. 巨噬细胞、EC和vSMC裂解物以及ApoE血浆中的FN水平−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司虚拟中心小鼠。微管蛋白水平作为负荷控制。

  2. ApoE纵向开放主动脉的整体安装−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司虚拟中心在高脂肪饮食12周后用油红O染色的小鼠。比例尺表示0.5厘米。

  3. ApoE对主动脉粥样硬化病变的定量研究−/−FN公司飞行/飞行(n个=9）和ApoE−/−FN公司VavCre公司(n个=9）高脂饮食12周后的小鼠。数据表示为每总主动脉面积的动脉粥样硬化斑块面积的平均值。数值为平均值±SD；第页= 0.96. n.s.=不重要。

  4. 每个主动脉斑块数量的量化。数据表示为ApoE中每个主动脉斑块数的平均值−/−FN公司飞行/飞行(n个=9）和ApoE−/−FN公司VavCre公司(n个=9）小鼠。数值为百分比±SD；第页= 0.78. n.s.=不重要。

  5. 量化单个病灶的相对大小。数值为平均值±SD；第页=0.27、0.08、0.41和0.055。n.s.=不重要。

图4
图4。ApoE主动脉弓FN沉积减少−/−FN公司MxCre公司小鼠

  1. ApoE主动脉弓小曲FN的免疫染色−/−FN公司MxCre公司，载脂蛋白E−/−FN公司虚拟中心小鼠及其各自的ApoE−/−FN公司飞行/飞行老鼠。箭头指向拱门管腔侧的FN信号。使用DAPI可视化Nuclei。比例尺表示所有图像中的75µm。

  2. ApoE的空腹胆固醇和HDL胆固醇水平−/−FN公司飞行/飞行(n个=13）和ApoE−/−FN公司MxCre公司(n个=13）小鼠12周后食用高脂肪食物。数值为平均值±SD；第页= 0.33. n.s.=不显著。

  3. ApoE的空腹血糖水平−/−FN公司飞行/飞行(n个=13）和ApoE−/−FN公司MxCre公司(n个=13）小鼠12周后食用高脂肪食物。数值为平均值±SD；第页= 0.15. n.s.=不重要。

  4. ApoE体重−/−FN公司飞行/飞行(n个=28）和载脂蛋白E−/−FN公司MxCre公司(n个=16）高脂肪饮食12周后的小鼠。数值为平均值±SD；第页= 0.11. n.s.=不重要。

图5
图5。减少NF-κB和PAK活化以及巨噬细胞向载脂蛋白E动脉粥样硬化区的募集−/−FN公司MxCre公司小鼠

  1. ApoE主动脉弓小曲phosho-NFκB/p65、phospho-PAK、phosphal-JNK和ICAM-1的免疫染色−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司老鼠。箭头指向EC中的免疫信号。

  2. 在pFN存在或不存在的情况下培养36小时的内皮细胞裂解液中ICAM-1的Western blot。

  3. 白细胞和炎性单核细胞/中性粒细胞与ApoE颈动脉的粘附−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司喂食高脂肪饮食4.5周的小鼠。数值为平均值±SD。

  4. ApoE中炎性单核细胞/中性粒细胞粘附在颈外动脉管腔侧的典型图像−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司老鼠。

  5. 静态条件下和层流剪切（2.5达因/厘米）下Mac-1阳性细胞在单层内皮细胞上粘附的定量2). 数值为平均值±SD，并归一化为培养基中存在FN的粘附细胞；第页分别为0.025、0.023和0.029。

图6
图6。ApoE中正常泡沫细胞的形成−/−FN公司MxCre公司小鼠

  1. ApoE的动脉粥样硬化斑块染色−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司小鼠在高脂肪饮食后12周服用油红O和苏木精。比例尺代表100µm。

  2. ApoE巨噬细胞染色−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司分别用LDL或AcLDL孵育24小时后，用油红O和苏木素孵育的小鼠。比例尺表示20µm。

  3. 巨噬细胞从ApoE中摄取acLDL的定量−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司老鼠。数值为平均值±SD；第页=0.36和0.29。n.s.=不重要。

图7
图7。ApoE的动脉粥样硬化病变−/−FN公司MxCre公司小鼠缺乏纤维帽

  1. ApoE动脉粥样硬化斑块的免疫染色−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司小鼠在高脂饮食12周后摄入FN、巨噬细胞抗原-1（Mac-1）和αSMA。箭头指向纤维帽中的αSMA免疫信号。细胞核用DAPI进行可视化。比例尺代表75µm。

  2. ApoE动脉粥样硬化斑块的免疫染色−/−FN公司飞行/飞行和ApoE−/−FN公司MxCre公司用抗I型胶原和αSMA抗体高脂饮食12周后的小鼠。白色虚线显示斑块表面。αSMA会污染管腔侧（箭头）。使用DAPI可视化Nuclei。比例尺代表75µm。

  3. 量化Transwell腔室下部vSMC对FN的迁移。用缺乏FN（0）的对照培养基评估基线迁移。

  4. ApoE血浆中vSMC迁移的定量研究−/−FN公司飞行/飞行，载脂蛋白E−/−FN公司MxCre公司添加或不添加FN（12µg/ml）的小鼠。数值为迁移细胞的百分比±SD；第页=0.0045和0.1。n.s.=不重要。

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