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.2013年5月；23(5):1085-96.
doi:10.1093/cercor/bhs071。 Epub 2012年4月17日。

proBDNF在发育GABA能突触中作用的NMDA依赖性转换

阿奈斯·兰格洛伊斯 1, 迪亚贝·迪亚比拉, 纳丁·费朗, 克里斯托夫·波切, Jean-Luc Gaiarsa女士
附属公司

proBDNF在发育GABA能突触中作用的NMDA依赖性转换

阿奈斯·兰格洛伊斯等。 大脑皮层. 2013年5月.

摘要

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）已成为神经元网络活动依赖性发育的重要信使。最近的研究表明，很大一部分BDNF可以作为前体（proBDNF，proBDNF）分泌，并被胞外蛋白酶裂解，产生成熟形式。虽然已经研究了前BDNF对兴奋性突触成熟和可塑性的作用，但前体对GABA能突触发育的影响仍基本未知。在这里，我们表明，受调节的促BDNF分泌对GABA能突触活动具有双向控制作用，NMDA受体驱动可塑性的极性。当NMDA受体在持续的突触活动中被激活时，通过p75（NTR）调节Ca（2+）依赖性的proBDNF信号分泌，以抑制GABA能突触活动，而在没有NMDA受体激活的情况下，分泌的proBDNF诱导p75（NTR）依赖性增强GABA能的突触活性。这些结果揭示了proBDNF-p75（NTR）信号在突触可塑性中的新功能，以及突触活动调节GABA能突触连接发展的新机制。

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数字

图1。
图1。
抑肽酶揭示了GABA能突触活动中活动依赖性的长期抑制。(A类)上部记录道：sGABA-PSC的代表性记录，说明控制ACSF活动恢复后事件频率的增加。平均sGABA-PSC以较高的时间尺度显示。该图显示了同一神经元中sGABA-PSCs频率修改的时间过程。在本图和下图中，sGABA的频率A类-PSC表示为控制预恢复值的百分比，并根据时间绘制（bin=30 s）。(B类)上迹线：说明补充抑肽酶（3μg/mL）的ACSF活性恢复后sGABA-PSCs频率增加的代表性记录。该图说明了同一神经元中sGABA PSCs频率修饰的时间过程（bins=30s）。(C类)sGABA的平均时间进程A类-控制ACSF中活动恢复前后的PSC频率（开放符号，n个=26）或抑肽酶（3μg/mL，填充符号，n个= 17). (D类)对照组ACSF（开放符号）或抑肽酶（填充符号）活动恢复30分钟后频率和振幅变化的百分比。每个符号表示单个单元格的结果。
图2。
图2。
p75的内源性激活NTR公司LLD需要GABA-A公司诱导。(A类)proBDNF和p75的免疫荧光检测NTR公司在一只4天大的大鼠海马中（红色信号，上部图像），叠加在神经追踪免疫荧光上（Nt，绿色信号，下部图像）。p75NTR公司高倍镜下显示CA3锥体层的免疫荧光信号（右栏）。(B类)sGABA的平均时间进程A类-控制中活动恢复前后的PSC频率（灰色符号，n个=6），TAT-pep5处理切片（开放符号，n个=9）和p75NTR公司功能块抗体处理切片（填充符号，n个= 7). (C类)sGABA的平均时间进程A类-TAT-pep5负载神经元活动恢复前后的PSCs频率(n个= 7).
图3。
图3。
LLD需要调节性分泌proBDNFGABA-A公司诱导。(A类)sGABA的平均时间进程A类-在没有抑肽酶和硝苯地平（10μM）的情况下（对照组，开放标志，n个=6）或存在CR-proBDNF（CR-proBNF中的冲刷，填充符号，n个=6）在恢复期内。(B类)sGABA的平均时间进程A类-缺席情况下活动恢复前后的PSC频率（控制、开放符号、，n个=9）或存在CR-proBDNF（CR-proBNF中的冲刷，填充符号，n个=6）在BAPTA负载神经元的恢复期。(C类)sGABA的平均时间进程A类-在没有抑肽酶和NBQX（5μM）的情况下（对照、开放符号、，n个=8）或存在CR-proBDNF（CR-proBNF中的冲刷，填充符号，n个= 6).
图4。
图4。
抑肽酶的存在不会损害mBDNF-TrkB受体的信号传导。(A、，B类)平均天然BDNF mRNA(A类，每种情况下有4个完整的海马）和蛋白质(B类对照ACSF或抑肽酶处理组织中的水平。(C类)无mBDNF（10 ng/mL）对sGABA-PSCs频率影响的平均时间过程（对照，开放符号，n个=8）或存在（抑肽酶，填充符号，n个=7）抑肽酶。(D类)sGABA的平均时间进程A类-在无抑肽酶的情况下，在抑肽酶活性恢复前后的PSC频率（对照、开放符号、，n个=5）或存在mBDNF（mBDNF-中的冲刷，填充符号，n个=6）在恢复期内。
图5。
图5。
内源性BDNF诱导CREB磷酸化。(A类)CREB的免疫荧光信号（红色，上部面板）、磷酸化CREB（pCREB，绿色，中部面板）以及叠加在神经追踪免疫荧光上的合并CREB和pCREB信号（Nt，蓝色信号，下部面板）。白色虚线分隔了金字塔层。(B类)不同条件下的平均pCREB/CREB比率（3片，每片10至15个神经元）。
图6。
图6。
阻断NMDA受体可逆转GABA能突触可塑性的极性。(A类)右迹线显示有代表性的记录，说明抑肽酶和D-AP5活性恢复后sGABA-PSCs频率增加。平均sGABA-PSC以较高的时间尺度显示。该图说明了同一神经元中sGABA PSCs频率修饰的时间过程。(B类)sGABA的平均时间进程A类-抑肽酶活性恢复前后的PSC频率（对照，开放符号，n个=6）或抑肽酶和D-AP5（40μM，填充符号，n个=17）。(C类)抑肽酶（开放符号）或抑肽酶和D-AP5（填充符号）活性恢复30分钟后频率和振幅变化的百分比。(D类)sGABA的平均时间进程A类-TAT-pep5（开放符号，n个=7）或p75NTR公司抗体（填充符号，n个=6）处理过的切片。(E类)sGABA的平均时间进程A类-TAT-pep5负载神经元活动恢复前后的PSCs频率(n个= 10).
图7。
图7。
抑肽酶和D-AP5的活性恢复导致75NTR公司-GABA能突触活动的依赖性增强。(A类)sGABA的平均时间进程A类-在没有抑肽酶、D-AP5和硝苯地平的情况下（对照组、开放标志、，n个=6）或存在CR-proBDNF（CR-proBNF中的冲刷，填充符号，n个=8）在恢复期内。(B类)sGABA的平均时间进程A类-抑肽酶和D-AP5存在下BAPTA负载神经元活动恢复前后的PSC频率(n个= 6). (C类)CR-proBDNF（10 ng/mL）对sGABA-PSCs频率影响的平均时间过程。
图8。
图8。
proBDNF对GABA能突触活动的旁分泌作用。通向p75的步骤示意图NTR公司-从属有限责任合伙GABA-A公司和LLDGABA-A公司.CA3锥体细胞释放proBDNF以响应L型Ca的激活2+AMPA受体持续激活过程中的通道。在控制条件下，proBDNF被胞外蛋白酶（纤溶酶）裂解，产生mBDNF，从而产生TrkB依赖性LLPGABA-A公司（Kuczewski等人，2008年）。当细胞外蛋白酶被抑制时，proBDNF在细胞外空间积聚，激活突触后p75NTR公司并导致NMDA-dependent LLDGABA-A公司或NMDA-independent LLPGABA-A公司值得注意的是，我们的结果并没有排除在突触活动期间分泌部分mBDNF的可能性。
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