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.2012年10月；56(4):1214-22.
doi:10.1002/hep.25771。

与丙型肝炎病毒差异免疫相关的自然杀伤因子p46表达的种族和性别相关变异

露西·戈登·梅森 1, 艾米·埃尔·斯通, 基兰·M·班巴, 程琳玲, 雨果·罗森
附属公司

与丙型肝炎病毒差异免疫相关的自然杀伤因子p46表达的种族和性别相关变异

露西·戈登·梅森等。 肝病学. 2012年10月.

摘要

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的自然史和治疗反应中记录了主要的种族和性别差异；然而，不同的机制仍然是个谜。我们假设自然杀伤（NK）细胞群中种族和性别相关的差异可以解释自然病史和治疗反应的改变。我们的研究队列包括29名非裔美国人（AA；55%男性）和29名高加索裔美国人（CA；48%男性）健康未感染对照组受试者。多参数流式细胞术分析用于表征14个NK受体的水平、表型和淋巴因子活化杀伤（LAK）功能。用Toll-like受体（TLR）配体体外刺激6小时后，通过实时反转录酶聚合酶链反应评估基因表达。在Huh-7.5/JFH-1共培养系统中评估了控制HCV感染的能力。自然细胞毒性受体NKp46的NK表达与CA种族和女性密切相关，与LAK活性呈正相关（P=0.0054）。NKp46（高）NKs在控制HCV方面比NKp46-（低）NKp更有效（P<0.001）。同样，在分离的NK细胞上结扎NKp46导致Huh-7.5/JFH-1共培养中检测到的HCV拷贝数显著减少（感染多重性：0.01），效应物与靶细胞的比率为5:1（P<0.005）。在TLR刺激后，NKp46（高）NK中参与细胞毒性的基因（而非细胞因子基因）显著上调。细胞因子刺激（白细胞介素[IL]-12和IL-15）表明，NKp46（高）NK细胞的干扰素γ产生显著高于NKp46（低）细胞。TLR刺激显著诱导NKp46（高）NKs脱颗粒以及与肿瘤坏死因子α（TNF-α）相关的凋亡诱导配体、Fas和TNF-β蛋白表达。在HCV感染的肝细胞上诱导NKp46配体。

结论：NKp46的表达可能有助于HCV应答的差异。NKp46的表达与体外抗HCV活性相关，因此可能被证明是一个有用的治疗靶点。

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数字

图1
图1。女性和白人中NKp46的高表达
采用多参数流式细胞术分析58名正常对照受试者NK细胞上一系列NK受体的表达。在检测的14个受体中，只有天然细胞毒性受体NKp46在供体之间存在显著差异。NKp46在女性（F）白人美国人（CA）组中的表达最高，在男性（M）非裔美国人（AA）组中最低(A类). NKp46表达水平相对增加与女性相关(B类)和白种人(C类).
图2
图2。LAK活性与NKp46表达相关
如材料和方法所述，对K562靶细胞测定白细胞介素2诱导的（25ng/ml）淋巴因子激活杀伤（LAK）活性。LAK活性最高的是女性（F）白人美国人（CA）组，最低的是男性（M）非裔美国人（AA）组(A类). LAK活性相对增加与女性相关(B类)和白种人(C类). LAK活性与NKp46的表达水平直接相关(D类).
图3
图3。NKp46表达与抗病毒NK细胞活性增加有关
(A类)Huh 7.5 JFH-1在体外感染系统用于评估FACS分类NKp46的疗效低/负和NKp46高的NK细胞亚群减轻HCV对肝细胞的感染。实验一式三份。表达高水平NKp46（白条）的NK细胞在预防Huh 7.5细胞感染方面比NKp30更有效低/负效应器处的对应物（黑色条）：目标比率为1:1或5:1。(B类)使用相同的系统比较用靶向NKp46的激动剂抗体刺激的珠纯化NK细胞减弱感染的能力。在MOI=0.01的对照IgG存在下，Huh 7.5细胞感染会导致5天后出现强烈感染（黑色条）。在缺乏外源性细胞因子的情况下，通过NKp46激活NK细胞可显著降低肝细胞中检测到的HCV拷贝数。
图4
图4。NKp46表达与杀伤基因和蛋白质表达增加有关
(A类)FACS分选NKp46的6小时刺激高/低含有TLR配体的NK细胞亚群导致编码死亡受体/配体、TRAIL、TNF-α、Fas/Fas-L的基因相对上调，但在表达高水平（NKp46高的). (B类)在存在不同浓度的IL-12和IL-15的短期细胞因子刺激后，通过流式细胞术分析总NK细胞或NK亚群的高或低水平NKp46的表达来评估细胞内IFN-γ的产生。在NKp46高NK细胞亚群中，干扰素-γ的产生更为强劲（*p<0.05，**p<0.001，**p<0.0001）。(C类)用TLR配体或IL-12/IL-15（分别为1ng/ml和10ng/ml）刺激PBMC（n=5）24小时，会导致经TLR激动剂治疗的NK细胞TRAIL在更大程度上上调。(D类)NK细胞对NKp46表达的亚门控性研究表明，Fas和TRAIL的上调主要发生在NKp45高的子集。(E类)用TLR激动剂刺激6小时会导致NK细胞中TNF-α的上调，但在NKp46中上调幅度更大高的NK细胞亚群。(F类)NKp46中TNF-α表达的代表性直方图高/低显示了子集。
图5
图5。TLR刺激诱导NK细胞脱颗粒
(A类)流式细胞术分析表明，与对照培养物相比，用TLR配体刺激PBMC（n=5）6小时会导致NK细胞脱颗粒（CD107a表达）增加。对于高水平表达NKp46的NK细胞，与细胞表面分子数量直接相关的平均荧光强度（MFI）明显较高。(B类)NKp46的CD107a表达的代表性直方图高/低显示了子集。
图6
图6。NKp46配体在肝细胞上表达
HCV感染的肝细胞显示NKp46配体的细胞表面染色模式。未感染对照肝细胞的NKp46配体也呈阳性染色；然而，染色的强度要低得多。与感染肝细胞的染色模式相比，NKp46配体染色更为弥漫，大部分位于细胞质。这些数据表明，NKp46配体不仅被上调，而且在HCV感染时被转运到细胞表面。图像是用一个20倍的物镜在恒定曝光下拍摄的，是三个独立实验的代表。对于同型对照，未检测到FITC信号。
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