Dibenzophenanthridines as inhibitors of glutaminase C and cancer cell proliferation

doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0942

.2012年6月；11(6):1269-78.

doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0942。 Epub 2012年4月11日。

二苯并菲啶类谷氨酰胺酶C抑制剂与癌细胞增殖

威廉·P·卡特¹, 塞卡尔·拉马钱德兰, 乔恩·埃里克森, 理查德·塞里奥

附属公司

PMID： 22496480
预防性维修识别码： PMC3620022型
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-11-0942

二苯并菲啶类谷氨酰胺酶C抑制剂与癌细胞增殖

威廉·P·卡特等。摩尔癌症治疗. 2012年6月.

.2012年6月；11(6):1269-78.

doi:10.158/1535-7163.MCT-11-0942。 Epub 2012年4月11日。

作者

威廉·P·卡特¹, 塞卡尔·拉马钱德兰, 乔恩·埃里克森, 理查德·塞里奥

附属

¹康奈尔大学分子医学系，伊萨卡，NY 14853，美国。

PMID： 22496480
预防性维修识别码： PMC3620022型
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-11-0942

摘要

癌细胞的一个特征是其适应依赖于改变的代谢方案，包括糖酵解途径的改变（称为Warburg效应）和谷氨酰胺代谢升高。谷氨酰胺酶是一种线粒体酶，在肿瘤细胞中谷氨酰胺的代谢中起着关键作用，其抑制可显著影响恶性转化。小分子968是一种二苯并菲（dibenzophenanthridine），最近被证明可以抑制重组表达的谷氨酰胺酶C，阻止培养的人类癌细胞的增殖和非锚定集落形成，并抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤形成。在这里，我们研究了导致基于968的谷氨酰胺酶和癌细胞增殖抑制的结构-活性关系，重点是先前被确定为对968活性至关重要的“热点”环。我们发现，必须用一个大的非平面官能团（例如叔丁基）取代热点环才能赋予该系列活性，这使我们得出了一个模型，即该分子在先前未描述的变构位点结合谷氨酰胺酶。我们进行对接研究以定位潜在的968-结合位点，并通过定点突变继续测试一组特定的对接溶液。我们通过使用MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞研究验证了我们对968及其类似物的初始检测结果。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：没有。

数字

图1
968的衍生物在检测重组GAC活性时表现出剂量依赖性行为。即使是效力较低的化合物也是如此27GAC（50nM）最初暴露于谷氨酰胺（21mM）和抑制剂，随后加入无机磷酸盐（136mM）。将溶液孵育10分钟，然后测量谷氨酸周转率。曲线采用Sigma Plot中的固定斜率抑制剂模型进行拟合。集成电路₅₀测定值为9.3μM（968），7.6μM(5)，15.1微米(17)和47.4微米(27).

图2
968和GAC结构。A、 968，通过MMFF94力场将能量降至最低。碳原子显示为灰色，氢原子显示为白色，氮原子显示为蓝色，氧原子显示为红色，溴原子显示为深红色。“热点”环投影到右上角。B、人GAC二聚体（3CZD）的x射线晶体结构。谷氨酰胺结合口袋以蓝色突出显示。建议的968结合口袋以红色突出显示。N端和C端标记如图所示。C、 968（蓝色）对接在两个GAC单体（绿色和棕色）的二聚化界面形成的凹面区域。此图像是B沿水平轴旋转90°。D、一个相互作用图，显示由两个GAC单体（表示为A和B）和968形成的界面之间的紧密接触，如对接预测的那样。

图3
对MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用。用DMSO（阴性对照）或所示化合物（10μM）处理MDA-MB-231细胞6天。

图4
通过所述方案测试的代表性化合物与MDA-MB-231细胞（10μM化合物，蓝色）和重组GAC（25μM化合物）的抑制数据。简而言之，用二甲基亚砜或所示化合物（10μM）处理MDA-MB-231细胞6天。报告的抑制率是根据第6天计数的细胞数计算的，与该时间段内DMSO对照运行的细胞数相关。将重组GAC（50 nM）暴露于谷氨酰胺（21 mM）和抑制剂，然后添加无机磷酸盐（136 mM）。将溶液孵育10分钟，然后测量谷氨酸转换。

图5
提出了GAC活性模型，显示了不同构型的GAC单体（绿色方块）。从一个非活性构象（左上），968可以被添加以形成一个被抑制的络合物，该络合物不能通过添加无机磷酸盐而被显著激活（左下）。无机磷酸盐可以添加到非活性蛋白质中以获得活性四聚物复合物（右上角）。从这种状态来看，添加968不会影响抑制作用（右下角）。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

有效变构抑制剂与肿瘤细胞谷氨酰胺代谢关键酶谷氨酰胺酶C相互作用的特征。
黄Q、Stalnecker C、Zhang C、McDermott LA、Iyer P、O’Neill J、Reimer S、Cerione RA、Katt WP。 Huang Q等人。生物化学杂志。2018年3月9日；293(10):3535-3545. doi:10.1074/jbc。M117.810101。Epub 2018年1月9日。生物化学杂志。2018 PMID：29317493 免费PMC文章。
来自外壳番茄的Physapubescin I通过靶向肾脏型谷氨酰胺酶抑制SW1990癌细胞生长。
杨凯、吴华润、郑美智、唐瑞特、李晓智、陈丽霞、李浩。杨凯等。生物有机化学。2019年11月；92:103186. doi:10.1016/j.bioorg.2019.103186。Epub 2019年8月12日。生物有机化学。2019 PMID：31465967
发现并优化作为新型谷氨酰胺酶1抑制剂用于治疗三阴性乳腺癌的含angulatin A衍生物。
周文轩、陈C、刘晓强、李毅、林毅、吴XT、孔丽丽、罗继刚。 Zhou WX等人。欧洲医学化学杂志。2021年1月15日；210:112980. doi:10.1016/j.ejmech.2020.112980。Epub 2020年11月1日。欧洲医学化学杂志。2021 PMID：33176943
谷氨酰胺水解的治疗靶向性是抗癌的基本策略。
Matés JM、Di Paola FJ、Campos-Sandoval JA、Mazurek s、Márquez J。 Matés JM等人。精液细胞开发生物学。2020年2月；98:34-43. doi:10.1016/j.semcdb2019.05.012。Epub 2019年5月22日。精液细胞开发生物学。2020 PMID：31100352 审查。
谷氨酰胺酶：调节癌细胞代谢的热点？
埃里克森·JW，Cerione RA。埃里克森·JW等人。 Oncotarget公司。2010年12月；1(8):734-40. doi:10.18632/onctarget.208。 Oncotarget公司。2010 PMID：21234284 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

癌症中的代谢重组：大肠癌治疗中的小分子抑制剂。
Masci D、Puxeddu M、Silvestri R、La Regina G。 Masci D等人。分子。2024年5月2日；29(9):2110. doi:10.3390/分子29092110。分子。2024 PMID：38731601 免费PMC文章。审查。
利用癌症的阿基里斯之踵：破坏谷氨酰胺代谢以有效治疗癌症。
范毅，薛浩，李姿，霍敏，高浩，关曦。 Fan Y等人。前沿药理学。2024年3月6日；15:1345522. doi:10.3389/fphar.2024.1345522。eCollection 2024年。前沿药理学。2024 PMID：38510646 免费PMC文章。审查。
纤维的形成驱动谷氨酰胺酶的催化作用，谷氨酰胺酶在癌症进展中很重要。
Feng S、Aplin C、Nguyen TT、Milano SK、Cerione RA。 Feng S等人。国家公社。2024年3月4日；15(1):1971. doi:10.1038/s41467-024-46351-3。国家公社。2024 PMID：38438397 免费PMC文章。
单独和联合：作为抗癌治疗的一部分，针对谷氨酰胺酶的当前方法。
Nguyen TT、Katt WP、Cerione RA。 Nguyen TT等人。未来药物研发。2023年3月；4（4）：FDD79。doi:10.4155/fdd-2022-0011。Epub 2023年3月27日。未来药物研发。2023 PMID：37009252 免费PMC文章。审查。
乳腺癌保乳手术不同切口边缘的代谢特征。
王峰，顾Z，赵X，陈Z，张Z，孙S，韩M。王峰等。前Oncol。2023年1月4日；12:959454. doi:10.3389/fonc.2022.959454。eCollection 2022年。前Oncol。2023 PMID：36686765 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Warburg O.关于癌细胞的起源。科学。1956;123:309–14.-公共医学
1. Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–33.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Mates JM、Segura JA、Campos Sandoval JA、Lobo C、Alonso L、Alonso FJ等。谷氨酰胺稳态和线粒体动力学。国际生物化学与细胞生物学杂志。2009;41:2051–61.-公共医学
1. Gogvadze V，Zhivotovsky B，Orrenius S。癌细胞中的Warburg效应和线粒体稳定性。Mol Aspects Med.2010；31:60–74.-公共医学
1. Mathupala SP、Ko YH、Pedersen PL.线粒体在癌症中的关键作用：Warburg及其后，以及有效治疗的前景令人鼓舞。Biochim生物物理学报。2010;1797:1225–30.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

GM047458/GM/NIGMS NIH HHS/美国

LinkOut-更多资源

[1] Warburg O.关于癌细胞的起源。科学。1956;123:309–14.-公共医学

[2] Warburg O.关于癌细胞的起源。科学。1956;123:309–14.-公共医学

[3] Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–33.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–33.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Mates JM、Segura JA、Campos Sandoval JA、Lobo C、Alonso L、Alonso FJ等。谷氨酰胺稳态和线粒体动力学。国际生物化学与细胞生物学杂志。2009;41:2051–61.-公共医学

[6] Mates JM、Segura JA、Campos Sandoval JA、Lobo C、Alonso L、Alonso FJ等。谷氨酰胺稳态和线粒体动力学。国际生物化学与细胞生物学杂志。2009;41:2051–61.-公共医学

[7] Gogvadze V，Zhivotovsky B，Orrenius S。癌细胞中的Warburg效应和线粒体稳定性。Mol Aspects Med.2010；31:60–74.-公共医学

[8] Gogvadze V，Zhivotovsky B，Orrenius S。癌细胞中的Warburg效应和线粒体稳定性。Mol Aspects Med.2010；31:60–74.-公共医学

[9] Mathupala SP、Ko YH、Pedersen PL.线粒体在癌症中的关键作用：Warburg及其后，以及有效治疗的前景令人鼓舞。Biochim生物物理学报。2010;1797:1225–30.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Mathupala SP、Ko YH、Pedersen PL.线粒体在癌症中的关键作用：Warburg及其后，以及有效治疗的前景令人鼓舞。Biochim生物物理学报。2010;1797:1225–30.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

二苯并菲啶类谷氨酰胺酶C抑制剂与癌细胞增殖

附属

二苯并菲啶类谷氨酰胺酶C抑制剂与癌细胞增殖

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他