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。2012年5月24日；119(21):4939-48.
doi:10.1182/bloud-2011-07-370122。 Epub 2012年4月5日。

套细胞淋巴瘤的全基因组miRNA图谱显示一个预后不良的独特亚群

贾韦德·伊克巴尔 1, 沈玉雷, 刘燕燕（Yanyan Liu）, Kai Fu公司, 伊莱恩·贾菲, 刘翠玲, 刘忠峰, 辛西娅·拉切尔, 凯伦·德芬巴赫, 蒂莫西·格雷纳, 朱莉·M·沃斯, Sharathkumar Bhagavathi公司, Louis M Staudt先生, 丽莎·里姆萨, 安德烈亚斯·罗森瓦尔德, 德语Ott, 简·德拉比, 埃利亚斯·坎波, Rita M Braziel公司, 詹姆斯·库克, 雷蒙德·塔布斯, Randy D Gascoyne公司, 詹姆斯·奥·阿米蒂奇, 丹尼斯·德维森伯格, 蒂莫西·麦基坦, Wing C Chan公司
附属公司

套细胞淋巴瘤的全基因组miRNA图谱显示一个预后不良的独特亚群

贾维德·伊克巴尔等。 血液。 。

摘要

miRNA的失调与套细胞淋巴瘤（MCL）的发病机制有关。利用高通量实时定量PCR平台，我们对cyclin D1阳性MCL（n=30）和cyclin D2阴性MCL（n=7）进行了miRNA分析，并将其与小淋巴细胞白血病/淋巴瘤（n=12）、侵袭性B细胞淋巴瘤（n=338）、正常B细胞亚群和基质细胞进行了比较。我们确定了一个19-miRNA分类器，其中包括6个上调的miRNA和13个下调的miRNA，能够将MCL与其他侵袭性淋巴瘤区分开来。一些上调的miRNAs在原始B细胞中高度表达。该miRNA分类器在福尔马林固定石蜡包埋组织中显示出一致的结果，并能够将cyclin D1-阴性MCL与其他淋巴瘤区分开来。26-miRNA分类器可以区分MCL和小淋巴细胞白血病/淋巴瘤，主要是MCL中23个上调的miRNA。MCL患者的无监督分层聚类显示，该聚类的特点是来自多顺反子miR17-92聚类及其副序列miR-106a-363和miR-106b-25的miRNAs高表达，并与高增殖基因特征相关。其他簇显示基质相关miRNAs富集，基质相关基因表达也较高。我们在本研究中的临床结果分析表明，miRNAs可以作为预测因子。

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数字

图1
图1
MCL的MicroRNA表达谱和分类器。（A） 淋巴瘤样本、正常细胞和细胞系的无监督分层聚类。MCL、SLL、DLBCL和BL形成了很大程度上不同的集群。基质细胞相关的miRNA信号在DLBCL和BL患者中表达更高。与原始B细胞、静止B细胞、CB细胞和CC细胞相关的miRNA表达也存在显著差异，MCL和SLL患者中与原始和静止B细胞相关的micRNA表达更高。（B） 使用贝叶斯算法导出的miRNA分类器产生了19-miRNA分类器（6个上调和13个下调miRNA），能够将大多数MCL患者与DLBCL和BL患者分开。这种miRNA分类器在SLL、正常细胞和细胞系中的表达。橙色方框突出显示原始B细胞和MCL细胞系。
图2
图2
MCL和SLL之间miRNA表达的差异。（A） MCL和SLL样本的无监督分层聚类显示2个单独的SLL患者群，每个人都有独特的miRNA谱。（B） 26-miRNA标记区分MCL和SLL，23个miRNA包括2个多顺反子miRNA簇，与SLL相比，MCL中miR106b-25（miR-106b和miR-25）和miR106a-363（miR-363和miR-20b）显著上调。
图3
图3
MCL患者的无监督分层聚类显示出3个不同的MCL聚类。（A） 三组之间的PS存在显著差异(P（P）Kruskal-Wallis检验=.01）。PS包括Rosenwald等人确定的相同基因集。（B）差异miRNA表达（95 miRNA，P（P）<.005）被指定为集群A（与高PS相关）、集群B（中等PS）和集群C（低PS）。（C） 差异基因表达（649个转录物，P（P）<.005），其中A簇显示增殖相关基因的高表达，其他簇显示与基质成分相关基因的表达较高。
图4
图4
MCL miRNA图谱与其他B细胞亚群、T细胞和基质元素的比较。80%以上的差异表达(P（P）与原始B细胞相比，MCL细胞中的miRNAs上调。
图5
图5
细胞周期蛋白D1阳性和阴性MCL中的miRNA表达。（A） 从冷冻组织中获得的MCL分类器在FFPE组织和被分类为MCL的细胞周期蛋白D1阴性MCL中显示出相似的预测能力。（B） 基于miRNA图谱的无监督聚类显示，cyclinD1阴性和cyclin D1阳性MCL患者明显聚集。（C） 细胞周期蛋白D1阴性和细胞周期蛋白D阳性MCL患者之间miRNA的差异表达。
图6
图6
miRNA表达与临床结果的相关性。（A） 增殖特征最高三分位数（n=10）和最低三分位数的患者之间的miRNA差异表达(P（P）< .05). （B） miR-636和miR-424的Kaplan-Meier曲线显示显著(P（P）<.05）单变量分析中与OS的相关性。（C） 风险组的Kaplan-Meier曲线使用6-miRNA签名，通过Bair等人的方法获得生存风险预测。
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