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.2012年6月1日；302（11）：H2257-66。
doi:10.1152/ajpheart.01011.12011。 Epub 2012年3月30日。

星形胶质细胞谷氨酸受体和一氧化碳在谷氨酸引起的脑血管舒张反应中的作用

海伦娜·帕芬诺娃 1, 迪亚拉·切拉诺娃, 什亚马利·巴苏里, 亚历山大·费迪内克, 刘建雄, 查尔斯·莱夫勒
附属机构

星形胶质细胞谷氨酸受体和一氧化碳在谷氨酸引起的脑血管舒张反应中的作用

海伦娜·帕芬诺娃等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

新生猪的软脑膜小动脉对谷氨酸的血管舒张反应是通过一氧化碳（CO）介导的，一氧化碳是血红素氧化酶（HO）催化反应降解血红素而内源性产生的气体信使。我们提出了一个假设，即皮层星形胶质细胞中表达的离子型谷氨酸受体（iGluRs），包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）-和2-氨基-3-（5-甲基-3-氧代-1,2-恶唑-4-基）丙酸（AMPA）/红藻氨酸型受体，介导谷氨酸诱导的星形胶质细胞HO激活，从而导致脑血管舒张。在麻醉新生猪中，使用封闭的颅骨窗口，通过活体显微镜测定局部iGluR激动剂的急性血管活性作用。iGluR激动剂，包括NMDA、（±）1-氨基环戊烷-cis-1,3-二羧酸（cis-ACPD）、AMPA和红藻氨酸，产生软脑膜小动脉扩张。局部L-2-氨基己二酸是一种选择性破坏胶质细胞界限蛋白的胶质毒素，可减少iGluR激动剂引起的血管舒张，但不会减少高碳酸血症、缓激肽或硝普钠引起的血管扩张。在新分离和培养的组成性表达HO-2的皮层星形胶质细胞中，iGluR激动剂NMDA、顺式ACPD、AMPA和红藻氨酸迅速增加了两到三倍的CO生成。与表达HO-2的星形胶质细胞相比，过度表达诱导型HO-1的星形胶质胶质细胞基线CO较高，但对谷氨酸刺激CO生成的敏感性较低。谷氨酸诱导的星形胶质细胞HO-2介导的CO产生被NMDA受体拮抗剂（R）-3C4HPG或AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂DNQX抑制。因此，这两种拮抗剂均能消除谷氨酸、NMDA和AMPA引起的软脑膜小动脉扩张，表明不同亚型星形胶质细胞iGluRs在谷氨酸刺激下的功能相互作用。总的来说，这些数据表明，神经血管单元的星形胶质细胞成分负责软脑膜小动脉通过iGluRs对局部应用的谷氨酸的血管舒张反应，iGluR在功能上与新生仔猪体内组成性HO的激活有关。

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数字

图1。
图1。
大脑皮层切片中星形胶质细胞的免疫检测(A类)和孤立的软脑膜脑小动脉(B类和C).A类：大脑皮层胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫组织化学；箭头表示胶质细胞与软脑膜小动脉紧密接触；箭头表示皮质星形胶质细胞；苏木精复染。B类：分离软脑膜小动脉中的GFAP免疫荧光。C：孤立软脑膜小动脉表面的GFAP阳性星形胶质细胞。
图2。
图2。
的影响我-2-氨基己二酸(我-AAA）。我-将AAA（2 mM）涂抹于脑表面5 h。软脑膜小动脉对局部施用谷氨酸（10−4M） 、星形胶质细胞依赖性血管扩张剂ADP（10−4M） 内皮依赖性血管扩张剂刺激高碳酸血症（Pa一氧化碳275–80 mmHg）和缓激肽（BK，10−6M） 和平滑肌肉依赖性血管扩张剂硝普钠（SNP，10−6M） 在治疗前后用我-美国汽车协会(n个=6只动物）。时间对照组表示暴露于生理盐水5小时后的脑血管反应性我-AAA汽车(n个=5只动物）。数值为平均值±SE*P（P）与对照值相比<0.05。
图3。
图3。
的影响我-AAA关于软脑膜小动脉对离子型谷氨酸受体（iGluR）激动剂的血管舒张反应。我-将AAA（2 mM）涂抹于脑表面5 h。软脑膜小动脉对局部施用谷氨酸（10−4M） ，N个-甲基-d日-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂[NMDA和（±）1-氨基环戊烷-cis-1,3-二羧酸（cis-ACPD），10−4M] 和2-氨基-3-（5-甲基-3-氧代-1,2-恶唑-4-基）丙酸（AMPA）/红藻氨酸受体激动剂（AMPA，红藻氨酸，10−4M） 在治疗前后检测到我-美国汽车协会(n个=6只动物）。数值为平均值±SE*P（P）与对照基线值相比<0.05。
图4。
图4。
收集新鲜分离的皮质星形胶质细胞。大脑皮层匀浆通过300μm、60μm、30μm和20μm尼龙网过滤器连续过滤。脑血管（300–60μm）从脑实质中分离出来（60μm滤液）。通过使用抗神经元特异性核蛋白（NeuN，red）和抗GFAP（green）抗体进行联合免疫维持，对无血管脑实质中的神经元和胶质细胞进行免疫检测。A类：在30μm网孔过滤器上收集的富含神经元的部分。B类：富含星形胶质细胞的部分（新鲜分离的皮质星形胶质细胞），作为无血管脑实质的20μm滤液收集。棒材，20μm。
图5。
图5。
iGluRs激动剂增加新分离的皮层星形胶质细胞产生一氧化碳（CO）。大脑实质中富含星形胶质细胞的部分与谷氨酸（Glu）、NMDA受体激动剂（NMDAR）、NMDA-、顺-ACPD和喹啉酸（Quin）或AMPA/红藻氨酸受体激动剂、AMPA、红藻氨酸和我-奎斯奎酸（Quisc）（所有激动剂，10−4M） ，在37°C下保持1小时。用气相色谱/质谱法检测顶空气体中的CO水平(n个=6个实验）。C、 控件。数值为平均值±SE*P（P）与基线值相比<0.05。
图6。
图6。
培养在肋骨板上的皮质星形胶质细胞(A类)和Cytodex珠(B类和C).A类：水通道蛋白-4免疫染色，一种星形细胞特异性标记。B类和C：Cytodex珠上星形胶质细胞的相位对比图像。
图7。
图7。
iGluRs激动剂增加了原代培养中皮层星形胶质细胞的CO生成。细胞索引珠上的皮质星形胶质细胞与谷氨酸（Glu）、NMDAR激动剂、NMDA和顺式ACPD或AMPA/红藻氨酸受体激动剂（非NMDAR）、AMPA和红藻氨酸（谷氨酸和iGluR激动剂，10−4M） ，在37°C下保持1小时。用气相色谱/质谱法检测顶空气体中的CO水平(n个=6个实验）。控制中心。数值为平均值±SE*P（P）与基线值相比<0.05。
图8。
图8。
钴原卟啉（CoPP）对培养星形胶质细胞血红素加氧酶（HO）-1的诱导作用。培养的融合星形胶质细胞未经处理或用CoPP处理（20μM，20 h）。免疫印迹法检测HO-2和HO-1蛋白的表达(顶部)和免疫荧光(底部)使用HO异构体特异性抗体。
图9。
图9。
培养的表达HO-2或HO-1的皮层星形胶质细胞产生CO。将培养在Cytodex珠上的对照（HO-2表达）和CoPP表达的皮质星形胶质细胞与谷氨酸（Glu，10−4M） 在没有或存在HO底物的情况下，氯化血红素（10−5M） ，在37°C下保持1小时。用气相色谱/质谱法检测顶空气体中的CO水平(n个=6个实验）。数值为平均值±SE。P（P）与基线值（*）和对照细胞的相应值（†）相比<0.05。
图10。
图10。
不同iGluRs拮抗剂对培养的皮层星形胶质细胞基础和谷氨酸刺激的CO生成的影响。用NMDAR拮抗剂（R）-3C4HPG（CHPG，10−4M） 或AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂DNQX（10−4M） 在缺少或存在谷氨酸的情况下（10−4M） 在37°C下保持1小时。用气相色谱/质谱法检测顶空气体中的CO水平(n个=6个实验）。数值为平均值±SE。P（P）与基线值（*）和仅与谷氨酸盐（†）相比，<0.05。
图11。
图11。
不同iGluRs拮抗剂对软脑膜小动脉对谷氨酸和iGluR激动剂反应的影响。局部应用谷氨酸的脑血管反应（10−4M） ，NMDA（10−4M） ，AMPA（10−4M） ，和硝普钠（SNP，10−4M） 在不存在NMDAR拮抗剂D-AP5（10−4M） 或AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂DNQX（10−4M）(n个=5只动物）。数值为平均值±SE*P（P）与首次应用相应血管扩张剂的对照反应相比，<0.05。
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