Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells

doi:10.1038/nature11005

。2012年3月28日；483(7391):570-5.

doi:10.1038/nature11005。

肿瘤细胞药物敏感性基因组标记的系统鉴定

马修·加内特¹, 埃琳娜·埃德尔曼, 索尼娅·海顿, 克里斯·德·格林曼, 阿纳希塔·达斯图, 刘景伟, 帕特里夏·格雷宁格, 我理查德·汤普森, 西罗, 豪尔赫·索尔斯, 刘庆松, 弗朗西斯科·伊奥里奥, 迪迪埃·苏尔德斯, 李晨, 兰迪·J·米兰诺, 格雷厄姆·比格内尔, 阿特·谭, 传教士牒喜莲女士, 杰西·史蒂文森, 西德·巴索普, 斯蒂芬·卢茨, 菲奥娜·科杰拉, 卡尔·劳伦斯, 安妮·麦克拉伦·杜格拉斯, 爪蟾, 塔蒂亚娜·米罗连科, 海伦·蒂, 劳拉·理查森, 周文军（Wenjun Zhou）, 弗朗西斯·杰维特, Tinghu Zhang（张廷虎）, 帕特里克·奥布莱恩, 杰西卡·波西弗特, 斯泰西·普莱斯, Wooyoung Hur公司, 杨万娟, 邓显明, 亚当·巴特勒, Hwan Geun Choi先生, 张在元, 何塞·巴塞尔加, 伊万·斯塔门科维奇, 杰弗里·恩格曼, Sreenath V Sharma公司, 奥利维尔·特拉特, 朱利奥·塞兹·罗德里格斯, 纳撒尼尔·格雷, 杰弗里·塞特曼, P安德鲁·福特雷尔, 丹尼尔·哈伯, 迈克尔·斯特拉顿, 斯里达尔·拉马斯瓦米, 乌尔坦·麦克德莫特, 西里尔·贝内斯

附属公司

PMID： 22460902
预防性维修识别码：项目经理3349233
内政部： 10.1038/自然11005

肿瘤细胞药物敏感性基因组标记的系统鉴定

马修·加内特等。自然。 2012。

。2012年3月28日；483(7391):570-5.

doi:10.1038/nature11005。

作者

附属

¹英国Hinxton CB10 1SA Wellcome Trust Sanger Institute癌症基因组项目。

PMID： 22460902
预防性维修识别码：项目经理3349233
内政部： 10.1038/自然11005

摘要

对抗癌疗法的临床反应通常仅限于一部分患者。在某些情况下，突变的癌症基因是对靶向药物反应的有效生物标记物。在这里，为了揭示癌症治疗药物敏感性和耐药性的新生物标记物，我们筛选了数百个癌细胞株组成的小组，其中130种药物正在进行临床和临床前研究，这些癌细胞株代表了人类癌症的大部分组织类型和遗传多样性。总之，我们发现突变的癌症基因与细胞对大多数现有癌症药物的反应有关。经典的癌基因成瘾范式被额外的组织特异性或表达生物标记物所修改，一些经常突变的基因与对广泛治疗药物的敏感性相关。发现了意外的关系，包括携带EWS（也称为EWSR1）-FLI1基因易位的尤因肉瘤细胞对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的显著敏感性。通过将药物活性与癌症基因组的功能复杂性联系起来，癌症细胞系中的系统药物基因组图谱为指导合理的癌症治疗策略提供了强大的生物标记物发现平台。

PubMed免责声明

数字

**图1。癌症细胞系的系统筛查可识别治疗性生物标志物**
一，根据组织类型分类用于筛选的肿瘤衍生细胞系数量(n个=总计639）。b条，130种筛选药物组成的小组，根据其治疗靶点、主要效应途径和细胞功能进行分类。一种药物可能包括在多个类别中。插图显示了针对选定的原型癌症靶点筛选的药物数量。**c（c）**，MANOVA结果的火山图表示，显示所有药物基因关联的大小（效应；x轴）和显著性（p值；倒y轴）。每个圆圈代表单个药物-基因相互作用，其大小与筛选的突变细胞系数量成正比（范围1-334）。水平虚线表示统计显著性阈值（0.2 FDR，*P（P）*< 0.0099). 插图I和II是选定的高度显著关联的放大视图，分别给出了药物名称、治疗相关靶点（上标）和癌症基因（括号内）。尼罗替尼的p值^ABL公司(*BCR-ABL公司*),*P（P）*= 2.54 × 10⁻⁶⁵和nutlin-3a^{百万平方米}(*TP53型*),*P（P）*=2.78×10⁻³⁷，已封顶为1×10⁻²⁸在此表示中。

**图2。药物敏感性和耐药性的生物标志物**
一，与药物敏感性相关的基因特异性火山图*BRAF公司*癌细胞系的突变(n个= 54).b-k型、细胞系IC的散点图₅₀来自选定药物基因关联的（uM）值。集成电路₅₀值是在对数尺度上比较突变或非突变（WT）细胞系。每个圆代表IC₅₀红条是几何平均值。药物名称显示在每个图的上方，治疗药物靶点括在括号内。

**图3。药物反应的多特征基因组特征**
一绘制了EN确定的主要药物特征关联的频率和影响大小。关联颜色为黑色表示表达特征，红色表示突变，蓝色表示拷贝数，绿色表示组织。**b-c。**与响应相关的高度重要EN特征的热图b条达沙替尼（SRC、ABL抑制剂）和**c（c）**，17-AAG（HSP90抑制剂）用于14个最敏感（紫色）和耐药（黄色）细胞系。对于每个细胞系，突变特征位于热图的顶部，以黑色（存在）或灰色（不存在）显示，然后是表达特征（蓝色表示低表达，红色表示高表达）。每个功能的左侧都有一个指示效果大小绝对值的条。紫色条表示负面影响，表示与敏感性相关的特征；黄色条表示正面影响，表示阻力相关的特征。自然对数IC₅₀值在底部表示。为清楚起见，仅显示了与17-AAG敏感性和耐受性相关的前4个特征。

**图4。尤因肉瘤细胞系对PARP抑制敏感**
一，集成电路₅₀WT值和*EWS-飞行1*olaparib和AG-014699融合阳性细胞系。b条，持续用药6天后对奥拉帕林的剂量反应曲线。细胞系按组织亚型分类。**c（c）**在一定浓度范围内（0.1、0.32、1、3.2或10 uM）进行7-21天的菌落形成分析，并显示每个细胞系的菌落数减少>90%的浓度。d日，Olaparib在72小时治疗后诱导尤因肉瘤细胞系凋亡。**e（电子）**，对olaparib的敏感性*EWS-飞行1*和*熔断器*与SK-N-MC细胞系（其含有*EWS-飞行1*融合）。如果，瞬时转染有（siEF1）和没有（siCT）EWS-FLI1特异性siRNA的A673细胞对olaparib的敏感性。除b条为清晰起见，删除了误差条。

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中的注释

药物发现：细胞系对抗癌症。
JN温斯坦。 JN温斯坦。自然。2012年3月28日；483(7391):544-5. doi:10.1038/483544a。自然。2012 PMID：22460893 没有可用的摘要。
遗传学：细胞排列待定。
柯克·R。柯克·R。 Nat Rev临床肿瘤学。2012年4月3日；9(5):249. doi:10.1038/nrclinonc.2012.56。 Nat Rev临床肿瘤学。2012 PMID：22473099 没有可用的摘要。
癌症基因组学：构建“癌症药典”。
冈特·C。冈特·C。 Nat Rev基因。2012年4月18日；13(5):300. doi:10.1038/nrg3221。 Nat Rev基因。2012 PMID：22510763 没有可用的摘要。
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癌症基因组学：构建“癌症药典”。
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1. Chapman PB等。使用Vemurafenib提高BRAF V600E突变黑色素瘤患者的生存率。《新英格兰医学杂志》2011-项目管理咨询公司-公共医学
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