跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

HTTP服务器

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
。2012年3月28日；483(7391):570-5.
doi:10.1038/nature11005。

肿瘤细胞药物敏感性基因组标记的系统鉴定

马修·加内特 1, 埃琳娜·埃德尔曼, 索尼娅·海多恩, 克里斯·德·格林曼, 阿纳希塔·达斯图, 刘伟景（King Wai Lau）, 帕特里夏·格雷宁格, 我理查德·汤普森, 西罗, 豪尔赫·索尔斯, 刘庆松, 弗朗西斯科·伊奥里奥, 迪迪埃·苏尔德斯, 李晨, 兰迪·J·米兰诺, 格雷厄姆·比格内尔, 阿特·谭, 传教士牒喜莲女士, 杰西·史蒂文森, 西德·巴索普, 斯蒂芬·卢茨, 菲奥娜·科杰拉, 卡尔·劳伦斯, 安妮·麦克拉伦·杜格拉斯, 爪蟾, 塔蒂亚娜·米罗连科, 海伦·蒂, 劳拉·理查森, 周文军（Wenjun Zhou）, 弗朗西斯·杰维特, 张廷虎, 帕特里克·奥布莱恩, 杰西卡·波西弗特, 斯泰西·普莱斯, Wooyoung Hur公司, 杨万娟, 邓显明, 亚当·巴特勒, Hwan Geun Choi先生, 张在元, 何塞·巴塞尔加, 伊万·斯塔门科维奇, 杰弗里·A·恩格尔曼, Sreenath V Sharma公司, 奥利维尔·特拉特, 朱利奥·塞兹·罗德里格斯, 纳撒尼尔·S·格雷, 杰弗里·塞特曼, P安德鲁·福特雷尔, 丹尼尔·哈伯, 迈克尔·斯特拉顿, 斯里达尔·拉马斯瓦米, 乌尔坦·麦克德莫特, 西里尔·贝内斯
附属公司

肿瘤细胞药物敏感性基因组标记的系统鉴定

马修·加内特等。 自然。 。

摘要

对抗癌疗法的临床反应通常仅限于一部分患者。在某些情况下，突变的癌症基因是对靶向药物反应的有效生物标记物。在这里，为了揭示癌症治疗药物敏感性和耐药性的新生物标记物，我们筛选了数百个癌细胞株组成的小组，其中130种药物正在进行临床和临床前研究，这些癌细胞株代表了人类癌症的大部分组织类型和遗传多样性。总之，我们发现突变的癌症基因与细胞对大多数现有癌症药物的反应有关。经典的癌基因成瘾范式被额外的组织特异性或表达生物标记物所修改，一些经常突变的基因与对广泛治疗药物的敏感性相关。发现了意外的关系，包括携带EWS（也称为EWSR1）-FLI1基因易位的尤因肉瘤细胞对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的显著敏感性。通过将药物活性与癌症基因组的功能复杂性联系起来，癌症细胞系中的系统药物基因组图谱为指导合理的癌症治疗策略提供了强大的生物标记物发现平台。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。癌症细胞系的系统筛查可识别治疗性生物标志物
一，根据组织类型分类用于筛选的肿瘤衍生细胞系数量(n个=总计639）。b条，130种筛选药物组成的小组，根据其治疗靶点、主要效应途径和细胞功能进行分类。一种药物可能包括在多个类别中。插图显示了针对选定的原型癌症靶点筛选的药物数量。c（c），MANOVA结果的火山图表示，显示所有药物基因关联的大小（效应；x轴）和显著性（p值；倒y轴）。每个圆圈代表单个药物-基因相互作用，其大小与筛选的突变细胞系数量成正比（范围1-334）。水平虚线表示统计显著性阈值（0.2 FDR，P（P）< 0.0099). 插图I和II是选定的高度显著关联的放大视图，分别给出了药物名称、治疗相关靶点（上标）和癌症基因（括号内）。尼罗替尼的p值ABL公司(BCR-ABL公司),P（P）= 2.54 × 10−65和nutlin-3aMDM2型(TP53型),P（P）=2.78×10−37，已封顶为1×10−28在此表示中。
图2
图2。药物敏感性和耐药性的生物标志物
一，与药物敏感性相关的基因特异性火山图BRAF公司癌细胞系的突变(n个= 54).b-k型、细胞系IC的散点图50来自选定药物基因关联的（uM）值。集成电路50值是在对数尺度上比较突变或非突变（WT）细胞系。每个圆代表IC50红条是几何平均值。药物名称显示在每个图的上方，治疗药物靶点括在括号内。
图3
图3。药物反应的多特征基因组特征
一绘制了EN确定的主要药物特征关联的频率和影响大小。关联颜色为黑色表示表达特征，红色表示突变，蓝色表示拷贝数，绿色表示组织。b-c。与响应相关的高度重要EN特征的热图b条达沙替尼（SRC、ABL抑制剂）和c（c），17-AAG（HSP90抑制剂）用于14个最敏感（紫色）和耐药（黄色）细胞系。对于每个细胞系，突变特征位于热图的顶部，以黑色（存在）或灰色（不存在）显示，然后是表达特征（蓝色表示低表达，红色表示高表达）。每个功能的左侧都有一个指示效果大小绝对值的条。紫色条表示负面影响，表示与敏感性相关的特征；黄色条表示正面影响，表示阻力相关的特征。自然对数IC50值在底部表示。为清楚起见，仅显示了与17-AAG敏感性和耐受性相关的前4个特征。
图4
图4。尤因肉瘤细胞系对PARP抑制敏感
一，集成电路50WT值和EWS-飞行1olaparib和AG-014699融合阳性细胞系。b条，持续用药6天后对奥拉帕林的剂量反应曲线。细胞系按组织亚型分类。c（c）在一定浓度范围内（0.1、0.32、1、3.2或10 uM）进行7-21天的菌落形成分析，并显示每个细胞系的菌落数减少>90%的浓度。d日，Olaparib在72小时治疗后诱导尤因肉瘤细胞系凋亡。e（电子），对olaparib的敏感性EWS-飞行1和熔断器与SK-N-MC细胞系（其含有EWS-飞行1融合）。如果，瞬时转染有（siEF1）和没有（siCT）EWS-FLI1特异性siRNA的A673细胞对olaparib的敏感性。除b条为清晰起见，删除了误差条。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • SAP30是神经母细胞瘤进展、生存率低和耐药性的致癌驱动因素。
    Prathipati P、Pathania AS、Chaturvedi NK、Gupta SC、Byrareddy SN、Coulter DW、Challagundla KB。 Prathipati P等人。 摩尔热核酸。2022年3月21日；35(2):101543. doi:10.1016/j.omtn.2022.03.014。eCollection 2024年6月11日。 摩尔热核酸。2022 PMID：38817681 免费PMC文章。
  • 小细胞肺癌的应用模型和分子特征。
    Fry r GM、Nemes K、Magóée、BenőAá、Topolcsányi P、Moldvay J、Pongor LS。 F Byr GM等人。 《病理性肿瘤研究》，2024年4月22日；30:1611743. doi:10.3389/pore.2024.1611743。eCollection 2024年。 《病理性肿瘤研究》（Pathol Oncol Res.2024）。 PMID：38711976 免费PMC文章。 审查。
  • DNA修复基因在尤文肉瘤中的表达。
    Kyriazoglou A、Moutafi M、Zografos E、Konteles V、Sofianidis G、Mahaira L、Papakosta A、Tourkantoni N、Patereli A、Stefanaki K、Tzotzola V、Mpaka M、Polychronopoulou S、Dimitriadis E、Kattamis A。 Kyriazoglou A等人。 癌症诊断进展。2024年5月3日；4(3):231-238. doi:10.21873/cdp.10313。eCollection 2024年5月-6月。 癌症诊断进展。2024 PMID：38707718 免费PMC文章。 审查。
  • 发育起源决定了儿科癌症基因组。
    Chen X、Yang W、Roberts CWM、Zhang J。 Chen X等。 Nat Rev癌症。2024年6月；24(6):382-398. doi:10.1038/s41568-024-00684-9。Epub 2024年5月2日。 Nat Rev癌症。2024 PMID：38698126 审查。
  • miR-17-92a-1簇状宿主基因：结直肠癌发生发展的关键调节因子。
    Mohajeri Khorasani A、Mohammadi S、Raghibi A、Haj Mohammad Hassani B、Bazghandi B、Mousavi P。 Mohajeri Khorasani A等人。 临床实验医学，2024年4月25日；24（1）：85。doi:10.1007/s10238-024-01331-1。 《临床实验医学》，2024年。 PMID：38662056 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Druker BJ等，接受伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者的五年随访。《新英格兰医学杂志》2006；355:2408–2417.-公共医学
    1. Kwak EL等。非小细胞肺癌中的间变性淋巴瘤激酶抑制。《新英格兰医学杂志》，2010年；363:1693–1703.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Chapman PB等。使用Vemurafenib提高BRAF V600E突变黑色素瘤患者的生存率。《新英格兰医学杂志》2011-项目管理咨询公司-公共医学
    1. McDermott U，Settleman J.选择性激酶抑制剂的个性化癌症治疗：医学肿瘤学的新兴范式。临床肿瘤学杂志。2009;27:5650–5659.-公共医学
    1. Shoemaker RH等人。用于疾病导向药物筛选的人类肿瘤细胞系面板的开发。1988年临床生物研究进展；276:265–286.-公共医学

方法参考

    1. Prieur A、Tirode F、Cohen P、Delattre O.EWS/FLI-1沉默和尤文细胞基因剖析揭示了下游致癌途径和胰岛素样生长因子结合蛋白3的抑制的关键作用。分子细胞生物学。2004;24:7275–7283. doi:10.1128/MCB.24.16.7275-7283.2004。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Boland CR等人，国家癌症研究所癌症检测和家族易感性微卫星不稳定性研讨会：制定结肠直肠癌微卫星不稳定的国际标准。1998年癌症研究；58:5248–5257.-公共医学
    1. Greenman CD等。PICNIC：一种利用微阵列癌症数据预测绝对等位基因拷贝数变化的算法。生物统计学。2010;11:164–175.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Bolstad BM、Irizarry RA、Astrand M、Speed TP。基于方差和偏差的高密度寡核苷酸阵列数据归一化方法的比较。生物信息学。2003;19:185–193.-公共医学
    1. Frey BJ，Dueck D.通过在数据点之间传递消息进行聚类。科学。2007;315:972–976。doi:10.1126/science.1136800。-公共医学

出版物类型

MeSH术语