Interactions between amyloid-β and hemoglobin: implications for amyloid plaque formation in Alzheimer's disease

doi:10.1371/journal.pone.0033120

.2012;7（3）：e33120。

doi:10.1371/journal.pone.0033120。 Epub 2012年3月6日。

淀粉样蛋白-β和血红蛋白之间的相互作用：阿尔茨海默病淀粉样斑块形成的意义

嘉颖创¹, 李楚文, 姚洪石, 杨婷婷, 龙羽, 俞敏国

附属公司

PMID： 22412990
PMCID公司：项目经理3295782
内政部： 10.1371/journal.pone.0033120

淀粉样蛋白-β和血红蛋白之间的相互作用：阿尔茨海默病淀粉样斑块形成的意义

嘉颖创等。公共科学图书馆一号. 2012.

.2012;7（3）：e33120。

doi:10.1371/journal.pone.0033120。 Epub 2012年3月6日。

作者

嘉颖创¹, 李楚文, 姚洪石, 杨婷婷, 龙羽, 俞敏国

附属

¹国立成工大学基础医学研究所，台湾台南。

PMID： 22412990
PMCID公司：项目经理3295782
内政部： 10.1371/journal.pone.0033120

摘要

淀粉样β（Aβ）肽在大脑中的积聚是阿尔茨海默病（AD）的中枢致病事件之一。然而，为什么以及如何在AD患者的大脑中聚集Aβ尚不清楚。此前，我们证明血红蛋白（Hb）与Aβ结合，并与死后AD脑中的斑块和血管淀粉样沉积共存。在本研究中，我们进一步表征了Hb和Aβ在体内外的相互作用，并报告了以下观察结果：1）Hb与Aβ的结合需要含铁血红素；2）其他含血红素的蛋白质，如肌红蛋白和细胞色素C，也与Aβ结合；3）低水平的Aβ降低了神经母细胞瘤细胞中氯化血红素诱导的细胞毒性；4） Hb在死后AD脑的神经元和胶质细胞中检测到，在衰老和APP/PS1转基因小鼠中表达上调；5）将人血红蛋白微量注射到APP/PS1转基因小鼠的背海马中，可诱导Hb液滴周围形成由Aβ组成的包膜样结构。我们的结果显示，老化脑细胞中Hb的内源性表达增强，可能是对缺氧的一种补偿机制。此外，Aβ通过含铁血红素部分与血红蛋白和其他血液蛋白结合，从而降低血红蛋白/血红素/铁诱导的细胞毒性。由于在老年和AD脑中经常观察到血脑屏障受损，因此一些脑血红蛋白可能来自外周循环，因此我们的研究也表明一些斑块的形成可能是血管损伤部位淀粉样蛋白持续增加的结果。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。血红蛋白（Hb）和Aβ之间的相互作用。**
将新溶解的Aβ肽（50µM）与等量Hb（3.5µM。A类)Aβ_1–40;B类)Aβ_1–42.左面板，抗Aβ；右侧面板，抗Hb-β链。

**图2。血红素是血红蛋白的Aβ结合部分。**
A类)Aβ与血红蛋白各部分之间的相互作用。B类)氯化血红素以剂量依赖的方式诱导Aβ齐聚。C类)氯化血红素以时间依赖的方式诱导Aβ齐聚。孵育时间：0、6、24小时。D类)Aβ与血红蛋白、肌红蛋白（MyoG）和细胞色素C（CytoC）结合。

**图3。Aβ对氯化血红素诱导的细胞毒性的影响。**
A类)分化的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y接受不同剂量的预孵育Aβ_1–42不含（开条）或含0.25µM氯化血红素（闭条）。B类)分化后的SH-SY5Y细胞用不同剂量的氯化血红素处理，不含（开条）或用0.25µM预孵育的Aβ_1–42（封闭酒吧）。MTT还原法测定细胞活力。Bonferroni的事后测试：*第页<0.05 vs.各氯化血红素组。

**图4。APP/PS1转基因（Tg）小鼠和野生型（Wt）同卵鼠血红蛋白（Hb）的表达。**
A类)典型的免疫显微镜显示Hb-β的强度⁺分别在3个月龄和14个月龄Tg和Wt小鼠的冠状脑切片上出现染色。插入物：放大的显微照片显示存在Hb-β⁺斑状结构和一些脑细胞中的污渍。B）血红蛋白-β光密度的定量结果⁺<5月龄和>8月龄Tg和Wt小鼠的初级运动、海马和内嗅皮层有染色。Bonferroni的事后测试：*第页<0.05 vs.各Wt组#第页<0.05, ##第页<0.01 vs.各自<5个月大组。

**图5。<5月龄和>8月龄APP/PS1转基因（Tg）小鼠和野生型（Wt）窝友的血红蛋白（Hb）-α和Hb-β水平。**
代表性免疫印迹显示在每个面板的顶部，而定量结果显示在相应的下部面板。Hb单体水平（～16kDa）通过免疫印迹分析定量。Bonferroni的事后测试：*第页<0.05, **第页与相应的Wt组相比，<0.01##第页<0.01 vs.各自<5个月龄组。

**图6。APP/PS1转基因（Tg）小鼠脑内血红蛋白（Hb）免疫反应的定位。**
双重免疫荧光显微镜显示Hb-β的存在⁺Aβ中的斑点⁺淀粉样斑块和一些脑细胞。比例尺：50µm。放大的显微照片示例如右图所示。箭头指向Hb-β⁺，但APP/Aβ⁻细胞；而箭头显示APP/Aβ⁺，但Hb-β⁻细胞。

**图7。血红蛋白（Hb）免疫反应在死后人脑颞下回的分布。**
血红蛋白-β⁺大多数NeuN都有污渍⁺神经元与OSP⁺少突胶质细胞；而只有GFAP的一小部分⁺星形胶质细胞和Iba-1⁺小胶质细胞表达血红蛋白。比例尺：10µm。

**图8。血红蛋白（Hb）在Hb的周围环境中诱导Aβ的积累。**
将人血红蛋白（1µl，50µg/µl）注射到4月龄APP/PS1转基因（Tg）小鼠的背海马。注射Hb或生理盐水一周后，对脑切片进行Hb-β和Aβ双重染色。Tg阴性：切片仅用Hb抗体染色，而不用Aβ抗体染色，作为Aβ染色的阴性对照。比例尺：30µm。

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