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.2012;7（2）：e30568。
doi:10.1371/journal.pone.0030568。 Epub 2012年2月22日。

II型NKT细胞通过介导脂肪组织炎症、脂肪性肝炎和胰岛素抵抗刺激饮食诱导的肥胖

佐藤正史 1, 安藤康弘, 克里斯托弗·斯图亚特·克林根, 小村久子, 藤井佐治, 鹿岛Koji Eshima, 中山俊一, 田口正郎, Noriyuki Hirata公司, 石本直树, Hiroyuki Tsutsui先生, 小野一郎, 岩崎一郎（Kazuya Iwabuchi）
附属公司

II型NKT细胞通过介导脂肪组织炎症、脂肪性肝炎和胰岛素抵抗刺激饮食诱导的肥胖

佐藤正史等。 公共科学图书馆综合版. 2012.

摘要

肥胖的进展伴随着一个涉及先天性和后天性免疫的慢性炎症过程。自然杀伤T（NKT）细胞识别脂质抗原，也分布在脂肪组织中。为了研究NKT细胞在肥胖发展中的作用，对C57BL/6小鼠（野生型；WT）和两种NKT-细胞缺陷株，即缺乏I型亚群的Jα18（-/-）小鼠和缺乏I型和II型亚群两种亚群的CD1d（-/--）小鼠进行了高脂饮食（HFD）喂养。与喂食HFD的WT或Jα18（-/-）小鼠相比，CD1d小鼠体重增加最少，性腺周围和棕色脂肪组织以及肝脏中的体重最少。组织学上，与WT或Jα18（-/-）小鼠相比，CD1d（-/--）小鼠的脂肪细胞明显更小，肝脂肪变性明显减轻。当喂食HFD的WT小鼠时，脂肪组织中NK1.1（+）TCRβ（+）细胞的数量增加，且大多为Vα14Jα18-阴性。CD11b（+）巨噬细胞（Mφ）是脂肪组织浸润细胞的另一个主要亚群，分为F4/80（高）和F4/80细胞（低）。CD1d（-/-）小鼠脂肪组织中的F4/80（低）-Mφ亚群增加，该群体可能起到抗炎作用。CD1d（-/-）小鼠的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗没有像喂食HFD的WT或Jα18（-/--）小鼠那样加重，可能是因为炎症和肥胖程度较低。总之，我们的发现提供了证据，证明II型NKT细胞在肝脏和脂肪组织中引发炎症，并加剧肥胖过程，从而导致胰岛素抵抗。

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数字

图1
图1。喂食SFD或HFD的三种小鼠的体重和体重增加。
（A，B）雌性（A）和雄性小鼠（B）在8周时喂食高脂肪饮食（HFD）或标准脂肪饮食（SFD）并每周称重的体重（BW）。（每组n=3-7）（C，D）显示了三个类似实验的代表性数据。体重增加（ΔBW=BWn周−沸点8周; 雌性（C）和雄性（D）小鼠的n≥9）。每个点代表平均值±标准偏差（s.d.）。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析**第页<0.01（WT和Jα18−/−与CD1d相比−/−).
图2
图2。喂食SFD或HFD的三种雌性小鼠的生理参数。
（A） 各组小鼠的食物摄入量（g/只/天）。（B–E）在26周龄喂食18周后称重身体、肝脏、性腺周围脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）（每组3–7个）。给出了三个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图3
图3。肝脏的组织学和细胞因子生成。
（A） 用ORO（冷冻切片）对SFD和HFD喂养的小鼠的肝脏切片进行染色。（B） 用图像分析软件对喂食HFD小鼠肝脏切片中的红色脂滴进行定量。（C） 用Drychem系统定量血清ALT水平。（D，E）用LPS刺激HFD喂养小鼠20小时后，HMNC产生的细胞因子（每组3-4只雌性小鼠）。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图4
图4。性腺周围脂肪组织的组织学和血清瘦素水平。
（A，B）对HFD小鼠性腺周围脂肪组织石蜡切片进行HE染色，并对脂肪细胞的周长进行形态计量学分析（测量10×10300-400个脂肪细胞）。（C） 用ELISA法测定血清瘦素水平（每组3-4只雌性小鼠）。给出了两个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图5
图5。流式细胞术分析喂食SFD或HFD小鼠的HMNC。
（A） 定义α-GalCer/CD1d二聚体群体的典型流式细胞术斑点图+TCRβ+和NK1.1+TCRβ+喂食SFD小鼠（a，c）和喂食HFD小鼠（b，d）肝脏中的细胞。（B） NK1.1的比例+TCRβ+细胞（a），CD4+（b） ，CD8+（c） 和CD4−CD8（CD8）−（d） NKT细胞（每组3-6只雌性小鼠）。给出了三个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图6
图6。流式细胞术分析喂食SFD或HFD小鼠脂肪组织中的NKT细胞。
（A） 定义α-GalCer/CD1d二聚体群体的典型流式细胞术斑点图+TCRβ+和NK1.1+TCRβ+喂食SFD小鼠（a，c）和喂食HFD小鼠（b，d）脂肪组织中的细胞。（B） SVF中每个子集的比例。NK1.1标准+TCRβ+细胞（a），CD4+（b） ，CD8+（c） 和CD4−CD8（CD8）−（d） NKT细胞（每组3-6只雌性小鼠）。给出了三个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01. （C） 皮尔逊相关系数（R2)测试。重量（a），P（P） = 0.000006; Jα18−/−（b） ，P（P） = 0.004; 和CD1d−/−（c） ，P（P） = 0.2. 具有的值P<0.05被认为具有统计学意义。
图7
图7。性腺周围脂肪组织浸润Mφ的流式细胞术分析。
（A） 定义F4/80的典型流式细胞术斑点图+CD11b型+HFD喂养小鼠性腺周围脂肪组织的数量。80层/四层你好（人口1；红色大门）和F4/80低～−（群体2；蓝色门）设置为使用同型对照单克隆抗体染色。（B） CD11b细胞百分比+（总计）（a）、人口1（b）和人口2（c）。（C） CD1d在群体1和群体2（a）中的表达，MFI在WT（b）和Jα18中的表达−/−（c） 喂食HFD的小鼠（每组3-4只雄性小鼠）。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图8
图8。经LPS刺激后性腺周围脂肪组织中M产生的细胞因子。
用LPS（1µg/ml）刺激性腺周围脂肪组织中M⁄20 h后（A–C）IL-10、GM-CSF和TNF-α浓度（每组3–4只雄性小鼠）。给出了三个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05, **第页<0.01.
图9
图9。葡萄糖和胰岛素耐受性。
（A） （IPGTT）。服用葡萄糖（1 g/kg BW）静脉注射。喂食SFD或HFD的雌性小鼠。（B） 葡萄糖给药后0分钟和120分钟血清胰岛素水平(静脉注射。)用ELISA法对喂HFD的小鼠进行定量。（C） 投标人须知。注射胰岛素（0.75 U/kg BW）静脉注射。HFD喂养的小鼠（每组n=3-4只雌性小鼠）。给出了三个类似实验的代表性数据。结果表示为平均值±标准差。根据Tukey-Kramer检验进行统计分析*第页<0.05（WT与CD1d−/−);#p<0.05（Jα18−/−与CD1d相比−/−).
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