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临床试验
.2012年3月1日；366(9):799-807.
doi:10.1056/NEJMoa1110557。

ruxolitinib治疗骨髓纤维化的双盲安慰剂对照试验

Srdan Verstovsek先生 1, 鲁本·梅萨, 杰森·戈特利卜, 理查德·斯利维, 维卡斯·古普塔, 约翰·迪佩西奥, 约翰·加泰拉诺, 迈克尔·戴宁格, 卡罗尔·米勒, 理查德·西尔弗, 莫西·塔尔帕兹, 埃利奥特·F·温顿, 小吉米·哈维, Murat O Arcasoy公司, 伊丽莎白·赫克斯纳, 罗杰·M·莱昂斯, 罗纳德·帕奎特, 阿兹拉·拉扎, 克里斯·瓦迪, 苏珊·埃里克逊·维塔宁, 库梅尼斯伊菲格尼亚, 威廉·孙, 维克托·桑德尔, Hagop M Kantarjian先生
附属公司
临床试验

ruxolitinib治疗骨髓纤维化的双盲安慰剂对照试验

Srdan Verstovsek先生等。 N英格兰J医学. .

摘要

背景：Ruxolitinib是Janus激酶（JAK）1和2的选择性抑制剂，在骨髓纤维化中具有临床显著活性。

方法：在这项双盲试验中，我们将中度-2或高危骨髓纤维化患者随机分为两组，分别为155名患者和154名安慰剂患者。主要终点是通过磁共振成像评估的24周时脾脏体积减少35%或更多的患者比例。次要终点包括反应的持久性、症状负担的变化（通过症状总分评估）和总生存率。

结果：ruxolitinib组41.9%的患者达到了主要终点，而安慰剂组为0.7%（P<0.001）。接受鲁索立替尼治疗的患者脾脏体积持续减少；67.0%有反应的患者在48周或更长时间内有反应。与接受安慰剂的5.3%患者相比，接受鲁索立替尼治疗的患者在24周时的总症状评分改善了50%或更多（P<0.001）。ruxolitinib组发生13例死亡，而安慰剂组发生24例死亡（危险比，0.50；95%可信区间，0.25-0.98；P=0.04）。ruxolitinib组和安慰剂组因不良事件而停用研究药物的比率分别为11.0%和10.6%。在接受鲁索替尼治疗的患者中，贫血和血小板减少是最常见的不良事件，但很少导致停药（每例患者中有一例）。2例患者转化为急性髓系白血病；两组均为鲁索利替尼组。

结论：与安慰剂相比，拉索替尼通过减小脾脏大小、改善衰弱性骨髓纤维化相关症状和提高总体生存率，为骨髓纤维化患者提供了显著的临床益处。这些益处是以治疗早期更频繁的贫血和血小板减少为代价的。（由Incyte资助；COMFORT-I临床试验.gov编号，NCT00952289号.).

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数字

图1
图1。脾脏容积减少的评估
图1A显示了各治疗组通过磁共振成像或计算机断层扫描实现脾脏体积减少≥35%的主要终点的患者百分比的意向治疗分析。24周前停药或24周前交叉治疗的患者被视为无反应。本分析仅包括有基线数据的患者。图1B描绘了鲁索利替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=139和n=106）或第24周前最后一次评估（n=16和n=47）从基线检查到脾脏体积变化百分比的瀑布图。图中不包括一名基线值缺失的患者。ruxolitinib组（150/155）的大多数患者脾脏体积减少，而安慰剂组的大多数患者要么脾脏体积增加（102/153），要么没有变化（15/153）。图1C显示了脾脏大小的中位百分比变化，这是通过磁共振成像或计算机断层扫描评估的体积随时间变化而测量的。在第12周进行首次研究测量时，脾脏体积明显减少，并在整个研究过程中保持不变。OR表示比值比。CI表示置信区间。
图1
图1。脾脏容积减少的评估
图1A显示了各治疗组通过磁共振成像或计算机断层扫描实现脾脏体积减少≥35%的主要终点的患者百分比的意向治疗分析。24周前停药或24周前交叉治疗的患者被视为无反应。本分析仅包括有基线数据的患者。图1B描绘了鲁索利替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=139和n=106）或第24周前最后一次评估（n=16和n=47）时脾脏体积自基线变化百分比的瀑布图。图中不包括一名基线值缺失的患者。ruxolitinib组（150/155）的大多数患者脾脏体积减少，而安慰剂组的大多数患者要么脾脏体积增加（102/153），要么没有变化（15/153）。图1C显示了脾脏大小的中位百分比变化，这是通过磁共振成像或计算机断层扫描评估的体积随时间变化而测量的。在第12周进行首次研究测量时，脾脏体积明显减少，并在整个研究过程中保持不变。OR表示比值比。CI表示置信区间。
图1
图1。脾脏容积减少的评估
图1A显示了各治疗组通过磁共振成像或计算机断层扫描实现脾脏体积减少≥35%的主要终点的患者百分比的意向治疗分析。在第24周之前停药或在第24周之前交叉的患者被视为无反应者。本分析仅包括有基线数据的患者。图1B描绘了鲁索利替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=139和n=106）或第24周前最后一次评估（n=16和n=47）从基线检查到脾脏体积变化百分比的瀑布图。图中不包括一名基线值缺失的患者。ruxolitinib组（150/155）的大多数患者脾脏体积减少，而安慰剂组的大多数患者要么脾脏体积增加（102/153），要么没有变化（15/153）。图1C显示了脾脏大小的中位百分比变化，这是通过磁共振成像或计算机断层扫描评估的体积随时间变化而测量的。在第12周进行首次研究测量时，脾脏体积明显减少，并在整个研究过程中保持不变。OR表示比值比。CI表示置信区间。
图2
图2。症状改善评估
图2A显示了一段时间内症状评分至少降低50%的患者比例的意向治疗分析（绘制的每个值代表前7天的移动平均值）。停药或数据缺失的患者被视为无应答者。大多数反应在治疗的前4周内迅速发生。本分析仅包括有基线数据的患者。图2B描绘了鲁索立替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=129和n=103）或最后一次随机治疗评估（n=16和n=42）的TSS百分比变化瀑布图。基线得分为0（n=5）、基线值缺失（n=8）和基线后数据不足（n=6）的患者不包括在图表中。尽管大多数鲁索利替尼治疗的患者TSS降低，但大多数安慰剂治疗的患者症状恶化（所有TSS恶化≥150%显示为150%）。图2C显示了组成改良骨髓纤维化症状评估表2.0版的每个症状的平均得分变化百分比。ruxolitinib组的所有症状都有所改善，而安慰剂组的症状则有所恶化（ruxolinib组与安慰剂组相比P<0.01）。SEM表示平均值的标准误差。
图2
图2。症状改善评估
图2A显示了一段时间内症状评分至少降低50%的患者比例的意向治疗分析（绘制的每个值代表前7天的移动平均值）。停药或数据缺失的患者被视为无应答者。大多数反应在治疗的前4周内迅速发生。本分析仅包括有基线数据的患者。图2B描绘了鲁索立替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=129和n=103）或最后一次随机治疗评估（n=16和n=42）的TSS百分比变化瀑布图。基线得分为0（n=5）、基线值缺失（n=8）和基线后数据不足（n=6）的患者不包括在图表中。虽然大多数鲁索立替尼治疗的患者TSS降低，但大多数安慰剂治疗的患者症状恶化（所有TSS恶化≥150%的患者显示为150%）。图2C显示了组成改良骨髓纤维化症状评估表2.0版的每个症状的平均得分变化百分比。ruxolitinib组的所有症状都有所改善，而安慰剂组的症状则有所恶化（ruxolinib组与安慰剂组相比P<0.01）。SEM表示平均值的标准误差。
图2
图2。症状改善评估
图2A显示了一段时间内症状评分至少降低50%的患者比例的意向治疗分析（绘制的每个值代表前7天的移动平均值）。停药或数据缺失的患者被视为无应答者。大多数反应在治疗的前4周内迅速发生。本分析仅包括有基线数据的患者。图2B描绘了鲁索立替尼组和安慰剂组患者在第24周（分别为n=129和n=103）或最后一次随机治疗评估（n=16和n=42）的TSS百分比变化瀑布图。基线得分为0（n=5）、基线值缺失（n=8）和基线后数据不足（n=6）的患者不包括在图表中。虽然大多数鲁索立替尼治疗的患者TSS降低，但大多数安慰剂治疗的患者症状恶化（所有TSS恶化≥150%的患者显示为150%）。图2C显示了组成改良骨髓纤维化症状评估表2.0版的每个症状的平均得分变化百分比。ruxolitinib组的所有症状都有所改善，而安慰剂组的症状则有所恶化（ruxolinib组与安慰剂组相比P<0.01）。SEM表示平均值的标准误差。
图3
图3。总体生存率
图3显示了总体生存率的Kaplan-Meier图，包括初步分析后4个月的额外随访。ruxolitinib组有13例（8.4%）死亡，安慰剂组有24例（15.7%）死亡（中位随访，51周）。CI表示置信区间。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

  • JAK抑制剂治疗骨髓增生性肿瘤面临的挑战。
    特菲里A。 Tefferi A。 《新英格兰医学杂志》，2012年3月1日；366(9):844-6. doi:10.1056/NEJMe1115119。 《新英格兰医学杂志》，2012年。 PMID：22375977 没有可用的摘要。
  • 拉索替尼治疗骨髓纤维化。
    Haznedaroglu IC公司。 Haznedaroglu IC公司。 《新英格兰医学杂志》，2012年5月24日；366(21):2032; 作者回复2032-5。doi:10.1056/NEJMc1203704。 《新英格兰医学杂志》，2012年。 PMID：22621635 没有可用的摘要。

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  • 拉索替尼治疗骨髓纤维化。
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