iPLA2β overexpression in smooth muscle exacerbates angiotensin II-induced hypertension and vascular remodeling

doi:10.1371/journal.pone.0031850

。2012;7（2）：e31850。

doi:10.1371/journal.pone.0031850。 Epub 2012年2月20日。

平滑肌中iPLA2β过度表达加剧血管紧张素II诱导的高血压和血管重塑

林赛·E·卡尔德龙¹, 舒柳（Shu Liu）, 文素, 谢忠文, 郭振恒, 旺达·埃伯哈德, 明C宫

附属公司

PMID： 22363752
预防性维修识别码：项目编号3282780
内政部： 10.1371/日志.pone.0031850

平滑肌iPLA2β过度表达加剧血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和血管重塑

林赛·E·卡尔德龙等。公共科学图书馆一号。 2012。

。2012;7（2）：e31850。

doi:10.1371/journal.pone.0031850。 Epub 2012年2月20日。

作者

林赛·E·卡尔德龙¹, 舒柳（Shu Liu）, 文素, 谢忠文, 郭振恒, 旺达·埃伯哈德, 明C宫

附属

¹美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学分子与生物医学药理学系。

PMID： 22363752
预防性维修识别码：项目编号3282780
内政部： 10.1371/日志.pone.0031850

摘要

目标：钙非依赖性组VIA磷脂酶A（2）（iPLA（2）β）在某些疾病的血管平滑肌细胞中上调，但上调的iPLA（1）β是否影响血管形态和血压尚不清楚。目前的研究通过评估平滑肌特异性iPLA（2）β转基因（iPLA（1）β-Tg）小鼠基础和血管紧张素II注入诱导的血管重塑和高血压来解决这个问题。

方法和结果：通过无线遥测监测血压，通过形态学分析评估血管重塑。我们发现，在iPLA（2）β-Tg小鼠中，血管紧张素II诱导的舒张压升高显著高于iPLA（1）β-Wt小鼠，而基础血压没有显著差异。血管紧张素Ⅱ融合iPLA（2）β-Tg小鼠肠系膜动脉的中膜厚度和中膜腔比显著增加。分析显示血管平滑肌细胞增殖无差异。相反，在培养的血管平滑肌细胞中，腺病毒介导的iPLA（2）β过度表达促进了血管紧张素II诱导的[（3）H]-亮氨酸掺入，表明肥大加剧。此外，血管紧张素II注入诱导血管平滑肌细胞c-Jun磷酸化，iPLA2β过度表达到更高水平，通过抑制12/15脂氧合酶而消除。此外，我们发现血管紧张素II在体内外上调内源性iPLA（2）β蛋白。

结论：本研究报告，iPLA（2）β上调通过12/15脂氧合酶和c-Jun途径加剧血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞肥大、血管重塑和高血压。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。iPLA中舒张压增加₂β-Tg小鼠对Ang II输注的反应。**
测量13周龄男性iPLA的血压₂β-Wt和iPLA₂β-Tg小鼠的无线电遥测。24小时平均收缩压(A类)，舒张(B类)和平均动脉压(C类)，心率(D类)，脉冲压力(E类)和运动活动(F类)在Ang II输注之前和期间收集（500 ng/kg/min，14天）。n=8；*：重复测量的双向方差分析p<0.05。

**图2。iPLA患者肠系膜动脉重塑加重₂β-Tg小鼠对Ang II输注的反应。**
对2例患者的嵌入切片中的血管重塑进行了分析^第从iPLA订购肠系膜动脉分支₂β-Wt和iPLA₂β-Tg小鼠输注生理盐水或Ang II（500 ng/kg/min，14天）。HE、弹性蛋白或胶原蛋白染色的血管切片的代表性图像(A类). 介质厚度(B类)和介质∶流明比(C类)被量化。n=8，*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001（通过单向方差分析）。

**图3。iPLA患者胸主动脉重塑加重₂β-Tg小鼠对Ang II输注的反应。**
分析了iPLA胸主动脉的血管重塑₂β-Wt和iPLA₂β-Tg输注Ang II（500纳克/千克/分钟）或生理盐水。HE、弹性蛋白或胶原蛋白染色的血管切片的代表性图像(A类). 介质厚度(B类)和介质∶流明比(C类)被量化。n=8，**：p<0.01，***：p<0.001。

**图4。iPLA之间的细胞增殖缺乏差异₂β-Tg和iPLA₂通过Ang II输注的β-Wt小鼠。**
向小鼠输注生理盐水或Ang II（500 ng/kg/min，14天），分离并切片胸主动脉。(A类)是用抗PCNA抗体染色的切片的代表性图像。(B类)和(C类)是使用HE染色切片进行细胞数量分析的总结。n=8。

**图5。磷脂酶₂β过度表达促进AngⅡ诱导的[^三H] -亮氨酸通过12/15脂氧合酶途径并入VSMC。**
[^三H] -在培养的iPLA中通过液体闪烁光谱定量亮氨酸掺入₂β-Wt血管平滑肌细胞经Ang II（100 nM，24 h）或生理盐水处理后(A类)Ad-iPLA公司₂β（500 MOI）和Ad-tet-on（2000 MOI），和/或强力霉素（1µg/ml）；(B类)盐或脂氧合酶抑制剂（NDGA，30µM）或环氧合酶（吲哚美辛，50µM。(C类)用Ang II或生理盐水刺激Lox−/−或Wt VSMC。n=3-4，*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001单向方差分析。

**图6。磷脂酶₂β过度表达通过12/15脂氧合酶途径促进Ang II诱导的c-Jun磷酸化。**
(A类)iPLA公司₂β-Wt和iPLA₂β-Tg小鼠注射Ang II（1000 ng/kg/min，14天）或生理盐水和2^第分离肠系膜动脉的有序分支VSMC并将其埋入OCT。血管切片用抗p-c-Jun抗体和DAPI染色。(B类)和(D类)是典型的西方斑点(C类)和(E类)是在与图3 B和c相同的处理后主动脉VSMCs中c-Jun磷酸化的印迹的定量。n=3-4，*:p<0.05，**:p<0.01，***:p<0.001单向方差分析。

**图7。缺乏抑制花生四烯酸代谢对Ang II诱导的p38 MAPK激活的影响。**
从iPLA的主动脉中分离出VSMC₂β-Wt小鼠，与脂氧合酶抑制剂（NDGA，30µM）、环氧化酶抑制剂（吲哚美辛，50µM，或P450细胞色素C（ODA，10µM。n=3-4。

**图8。Ang II增强了iPLA₂β蛋白在培养的VSMC和体内。**
如图所示，用Ang II（100 nM）刺激24小时无血清大鼠主动脉VSMC的不同时间间隔。磷脂酶₂通过蛋白质印迹法测定β蛋白丰度(A类和B类). iPLA的典型免疫组织化学图像₂iPLA中C57/B6胸主动脉的β蛋白染色₂β-Wt和iPLA₂注射生理盐水或Ang II的β-Tg小鼠（500 ng/kg/min，14天）(C类). n=4–5；*：单因素方差分析p<0.05。

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1. Khateeb S、Flusser H、Ofir R、Shelef I、Narkis G等。PLA2G6突变是婴儿神经轴突营养不良的基础。美国人类遗传学杂志。2006;79:942–948.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Morgan NV、Westaway SK、Morton JE、Gregory A、Gissen P等。编码磷脂酶A2的PLA2G6在脑铁含量高的神经退行性疾病中发生突变。自然遗传学。2006;38:752–754.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ford DA，Hazen SL，Saffitz JE，Gross RW。心肌缺血期间钙非依赖性血浆选择性磷脂酶A2的快速可逆激活。临床投资杂志。1991;88:331–335.-项目管理咨询公司-公共医学
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