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.2012年2月；4(2):133-43.
doi:10.18632/aging.100436。

癌症诱导骨骼肌消瘦中MEF2C信号传导的中断和肌体和线粒体完整性的丧失

安吉·米·舒姆 1, 西奥多·马亨德拉达塔, 莱兰·J·泰勒, 阿伦B油漆工, 梅利莎·M·摩尔, 玛丽亚·索利, 蒂莫西·谭, 斯蒂芬·J·克拉克, 格雷厄姆·罗伯逊, 帕特西·波莉
附属公司

癌症诱导骨骼肌消瘦中MEF2C信号传导的中断和肌体和线粒体完整性的丧失

安吉·米·舒姆等。 老龄化（纽约奥尔巴尼）. 2012年2月.

摘要

癌症恶病质是一种高度衰弱的副肿瘤性疾病，在50%以上的晚期癌症患者中观察到，并直接导致20%的癌症死亡。骨骼肌缺失是癌症恶病质患者的一个明确特征，与生存率低下有关。本研究揭示了肌源性转录因子肌细胞增强因子（MEF）2C在癌症诱导的骨骼肌消瘦中的作用。在结肠癌26（C26）小鼠的骨骼肌中，细胞因子信号抑制因子（Socs）3和IL-6受体的骨骼肌mRNA表达增加，表明IL-6信号传导活跃。用电子显微镜观察到骨骼肌结构完整性丧失和线粒体扭曲。C26小鼠骨骼肌中MEF2C的基因和蛋白表达显著下调。MEF2C基因靶向肌钙蛋白、肌红蛋白以及肌激酶在恶病质期间也发生了改变，这表明除了结构完整性扭曲外，氧转运能力和ATP再生也失调。此外，观察到钙调神经磷酸酶表达降低，这表明MEF2C失调的潜在途径。总之，这些作用可能会限制肌肉的收缩能力，也会使骨骼肌容易出现结构不稳定；与肌肉萎缩和恶病质疲劳有关。

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利益冲突声明

这份手稿的作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
图1。恶病质C26模型的特征
下肢冰冻切片(一个)非肿瘤（非结核）控制和(B类)对C26荷瘤小鼠进行MHC I型蛋白免疫组化染色。与感兴趣蛋白的肌纤维阴性相比，阳性肌纤维染色为相对深棕色。(C-D公司)对整个比目鱼肌进行肌纤维横截面积分析，以比较荷瘤小鼠与非结核对照组中1型（阳性染色）和2型（阴性染色）肌纤维的比例。2型肌纤维中较大肌纤维的减少更显著，较小肌纤维的相应增加（n=3）。
图2
图2。IL-6信号转导级联信号分子的mRNA表达
(一个)基因表达社会保障3,伊尔6ra,gp130标准,变压器1和变压器2被评估为炎症信号的指标（n=4）。在C26荷瘤小鼠中，所有基因的表达在终点均增加。(B类)纵向实验表明，血浆IL-6的升高先于社会保障3和伊尔-6ra在成绩单水平上。数据以算术平均值±SEM表示。与非结核对照组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001（n=4，预计非结核组在第8天（n=3）和第14天（n=2））。
图3
图3
GAS的超微结构变化(一个)非肿瘤（非结核）对照小鼠肌肉的典型电子显微照片。放大倍数：×8000。(B类)C26小鼠肌肉的典型电子显微照片。放大倍数：×8000（i和ii），×10000（iii）。(C类)来自携带C26的小鼠的肌肉的更高放大倍数。囊泡状结构（箭头）；肌纤维明显撕裂（星号）。放大倍数：×25000（i和ii），×30000（iii）。(D类)肌肉的典型电子显微照片，突出线粒体的形态。电子透光区域（箭头）；肿胀（三角形）；囊泡状结构（星号）。放大倍数：×40000（i、ii和iv），×30000（iii）。(E类)C26小鼠和非结核小鼠不同形态线粒体的百分比。数据以算术平均值±SEM表示。*p<0.05，**p<0.01（n=3）。与非结核动物相比，C26荷瘤小鼠的正常线粒体比例降低，异常线粒体比例增加，并出现各种变化。
图4
图4。MEF2C的表达和控制肌肉结构完整性和能量稳态的基因靶点
MEF2C在(一个)基因（n=4）和(B类)蛋白质水平（n=3）。调控MEF2C靶基因的表达(C类)肌肉结构完整性和(D类)能量平衡。数据以算术平均值±SEM表示。与非肿瘤（非结核）对照组（n=4）相比，*p<0.05，***p<0.001。MEF2C的表达在mRNA和蛋白质水平上均下调。mRNA表达改变也见于肌氮蛋白(米兹),肌激酶(马克)和肌红蛋白(百万英镑)这表明癌症恶病质期间骨骼肌的肌肉结构完整性和能量稳态受到破坏。
图5
图5。钙调神经磷酸酶的蛋白表达
钙调神经磷酸酶的催化亚单位在终点恶病质蛋白水平上降低。数据以算术平均值±SEM表示。**p<0.01，与非肿瘤（非结核）对照组相比（n=3）。
图6
图6。一种涉及MEF2C的IL-6依赖性肌节完整性和功能丧失的模型
MEF2C的表达和活性受钙调神经磷酸酶调节。骨骼肌中IL-6信号的慢性激活导致SOCS3表达上调。SOCS3已被证明能使钙调神经磷酸酶从其通常的Z线位置去定位到肌纤维的外围。这可能会影响其功能，从而影响下游目标，如MEF2C。由于MEF2C是许多肌源性和能量稳态分子的关键调节器，其活性的任何扰动都可能极大地影响肌肉的性能和完整性。这种改变可能会加速肌肉分解和组织分解，导致癌症恶病质期间的疲劳和虚弱。
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