The metabolic profile of tumors depends on both the responsible genetic lesion and tissue type

doi:10.1016/j.cmet.2011.12.015

比较研究

.2012年2月8日；15(2):157-70.

doi:10.1016/j.cmet.2011.12.015。

肿瘤的代谢特征取决于相应的遗传损伤和组织类型

玛丽亚·奥尤内娃¹, 特蕾莎·W·M·范, 萨迪斯·D·艾伦, 理查德·东芝（Richard M Higashi）, Dana V Ferraris公司, 冢本隆, 何塞·马泰斯, 弗朗西斯科·阿隆索, 王春梅, Youngho Seo先生, Xin Chen（新晨）, J迈克尔·毕晓普

附属公司

PMID： 22326218
预防性维修识别码：项目经理3282107
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2011.12.015

比较研究

肿瘤的代谢特征取决于相应的遗传损伤和组织类型

玛丽亚·奥尤内娃等。单元格元. 2012.

.2012年2月8日；15(2):157-70.

doi:10.1016/j.cmet.2011.12.015。

作者

附属

¹G.W.Hooper研究基金会，加利福尼亚大学，旧金山，加利福尼亚94143，美国。maria.yueva@ucsf.edu

PMID： 22326218
预防性维修识别码：项目经理3282107
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2011.12.015

摘要

肿瘤代谢的改变被认为是抗癌治疗的靶点。然而，不同的肿瘤起始病变与体内肿瘤代谢异常之间的关系尚未得到解决。我们报道，MYC诱导的小鼠肝肿瘤显著增加了葡萄糖和谷氨酰胺的分解代谢，而MET诱导的肝肿瘤利用葡萄糖产生谷氨酰胺。MYC诱导的肝肿瘤中谷氨酰胺分解代谢增加与谷氨酰胺合成酶（Glul）水平降低以及谷氨酰胺酶从Gls2转换为Gls1有关。与肝肿瘤相比，MYC诱导的肺肿瘤显示Glul和Gls1的表达增加，并积累谷氨酰胺。我们还表明，抑制Gls1会杀死过度表达MYC并分解谷氨酰胺的细胞。我们的结果表明，肿瘤的代谢特征可能取决于基因型和来源组织，并对针对肿瘤代谢的治疗方案的设计具有指导意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。乳酸水平显著增加*MYC公司*-诱导但不在遇见-诱发小鼠肝癌**
**（A和B）**通过酶法测定肿瘤和正常肝组织提取物中的葡萄糖和乳酸水平。正常组织来自野生型FVBN小鼠和服用多西环素的转基因小鼠。**（C和D）**代表性简介¹对注射[U-¹³C] -葡萄糖（所分析的动物数量以**1E级**). 1.21和1.42 ppm的两个卫星峰值代表完全标记¹³C-乳酸。将剖面归一化为组织的初始干重。**（E）**量化¹³来自**1摄氏度**和**一维。**#,对=0.050遇见-诱导肿瘤与。*MYC公司*-诱发肿瘤。**（F）** 利达通过实时PCR估计样本中的RNA水平A类和B小鼠β-actin作为内部对照。其中一个FVBN正常肝脏作为参考。**（G）**通过正常肝脏和肿瘤的全组织裂解物的免疫印迹法评估Ldha的表达。膜的Ponceau染色用于确认蛋白质负载。**（H）**使用强力霉素的转基因小鼠肿瘤和正常肝脏细胞溶质部分的LDH活性测定。所有数值均为平均值±标准差。见图S1。

**图2。两种药物诱导的肿瘤中葡萄糖水平的控制不同*MYC公司*或遇见**
**（A）**PET/CT成像¹⁸对正常和荷瘤动物进行F-FDG摄取。成像后，通过每个扫描图像下的照片确认肿瘤的存在。箭头表示肿瘤。展示了具有代表性的动物图片。**（B）** ¹⁸F-FDG摄取量如实验程序所述进行量化。正常组包含一只FVBN小鼠，每只小鼠携带*MYC公司*或遇见转基因并继续使用强力霉素，对=0.038遇见与正常**，对=0.023适用于*MYC公司*相对于正常和#，对=0.036对于遇见与。*MYC公司*.（C和E）葡萄糖激酶的RNA水平**（C）**和*香港2号* **（E）**以小鼠β-actin作为内部对照，在正常组织和肿瘤组织中进行测定。将结果归一化，如图1F所示。数值为平均值±标准差。**（D）**通过免疫印迹法评估正常组织和肿瘤组织细胞溶质部分中葡萄糖激酶的表达。Ponceau染色用于确认蛋白质负荷。**（F）**使用β-肌动蛋白作为负荷控制，通过免疫印迹法测定正常和肿瘤样品的全组织裂解液中的Hk2蛋白水平。另请参见图S2和表S1。

**图3。两者诱发的肝癌中谷氨酰胺代谢不同*MYC公司*或遇见**
**（A和B）**通过核磁共振测定多西环素转基因小鼠肿瘤和正常肝脏中的谷氨酰胺水平。代表¹显示了正常肝脏和肿瘤的核磁共振氢谱（每组至少四只动物）。谷氨酰胺峰位于2.42–2.47 ppm区域，谷氨酸峰位于2.32–2.37 ppm区域。将剖面归一化为初始干重。**（C）**正常肝脏和遇见-诱导肿瘤基于¹H-NMR数据**B.（D）**使用β-肌动蛋白作为负荷控制，通过全组织裂解物的免疫印迹评估指示蛋白的表达。**（E）** *Gls1号机组*使用小鼠β-肌动蛋白作为内部对照，测量正常组织和肿瘤组织中的RNA水平。**（F）**在线粒体部分测量的磷酸依赖性谷氨酰胺酶活性*MYC公司*-用强力霉素维持转基因小鼠的诱导肿瘤和正常肝脏。所有数值均为平均值±标准差。**（G）**检测¹³C标记谷氨酰胺¹H（H）-¹³对注射[U-¹³C] -葡萄糖（每组5只动物）。图中显示了具有代表性的HSQC光谱。¹³C-4-谷氨酰胺峰值为2.45 ppm。与谷氨酰胺消耗相一致¹³C-4-谷氨酰胺峰在*MYC公司*-诱发肿瘤。将剖面归一化为组织的初始干重。另请参见图S3。

**图4。葡萄糖和谷氨酰胺的分解代谢促进了Krebs循环中间体的合成*MYC公司*-诱发性肝癌**
**（A和B）**用GC-MS测定组织提取物中克雷布斯循环中间产物的水平。数值为平均值±标准差。**（C和D）**代表性光谱¹H（H）-¹³C HSQC NMR对注射[U-¹³C] -葡萄糖**（C）**或[U-¹³C] -谷氨酰胺**（D）**（每组至少3只动物）。将剖面归一化为初始干重。Glc，葡萄糖；G6P，葡萄糖-6-磷酸；谷氨酸；GSH，还原型谷胱甘肽；GSSG，氧化谷胱甘肽；谷氨酰胺；天冬氨酸；琥珀酸；Ala，丙氨酸；乳酸。另请参见图S4。

**图5。的代谢*MYC公司*-诱发性肺肿瘤不同于*MYC公司*-诱发性肝癌**
**（A）**乳酸水平测量方法¹氢核磁共振在肺肿瘤中的作用*MYC公司*（肿瘤）和来自同一动物的相邻肺叶（相邻肺）或来自患有*MYC公司*转基因不含强力霉素（正常）。数值为平均值±标准差。**（B和D）**使用β-肌动蛋白作为负荷控制，通过免疫印迹法在整个组织裂解物中估计指示蛋白的水平。**（C）**通过GC-MS测定组织提取物中的谷氨酰胺水平。数值以平均值±标准差给出。**（E–I）**正常肺组织Glul表达的免疫化学检测**（E）**,*MYC公司*-诱发性肿瘤**（F–H）**和邻近肺部**（I）**Glul在正常肺的支气管上皮、肿瘤细胞和肿瘤邻近肺的浸润免疫细胞中表达明显（箭头所示）。

**图6。GLS1抑制剂通过Krebs循环影响谷氨酰胺分解代谢**
**（A）**将IMR90-ERMYC和HA1E-MYCE细胞与OHT（MYC）培养24小时^打开)或0.1%乙醇（MYC^下车). GLUL、GLS2和GLS1在这些细胞、正常肝和肺以及*MYC公司*-使用β-actin作为负荷控制，通过免疫印迹法诱导肝和肺肿瘤，表示人类细胞系中抗Gls2抗体识别的交叉反应带。**（B和C）**用2 mM[U孵育具有诱导MYC活性的IMR90-ERMYC细胞-¹³C] -谷氨酰胺和指示浓度的BPTES持续12小时。0.1%二甲基亚砜用作车辆控制。绝对浓度**（B）**和¹³碳同位素富集**（C）**用GC-MS测定了所示化合物中的C类代谢物+0代表单同位素或未标记同位素，代谢物+1至5代表1至5的同位素¹³C原子。结果参考了细胞颗粒的初始干重。给出了两个重复样本的平均值。实验重复了两次。**（D）**用2 mM培养具有诱导MYC的IMR90-ERMYC细胞¹⁵N个₂-谷氨酰胺和BPTES、20767或DON的指示浓度。成立¹⁵N转化为腺嘌呤核苷酸（AXP）的方法如下¹核磁共振氢谱。这些曲线参考了细胞颗粒的干重和内标浓度。给出了两个独立实验的代表性剖面。另请参见图S5和S6。

**图7。GLS1抑制剂诱导*MYC公司*-依赖性细胞凋亡**
**（A）**如图6A所示，在HA1E-MYCER和IMR90-ERMYC细胞中诱导MYC活性。然后用指定浓度的BPTES或20767或5 mM DON处理细胞。0.1%二甲基亚砜被用作BPTES实验的载体对照。HA1E-MYCER细胞处理36小时，IMR90-ERMYC细胞处理48小时，并对凋亡细胞核的百分比进行评分。三个独立实验的平均值为±标准差。**（B）**用空载体或携带MYC或H-RAS的载体转导的HA1E细胞^V12版本在无谷氨酰胺培养基中培养或用指定浓度的BPTES处理24小时。在三个独立的重复样本中对细胞凋亡进行评分。给出的值为平均值±标准差。显示了两个独立实验的代表性。**（C）**HA1E衍生的细胞系感染了慢病毒，慢病毒表达一个扰乱的shRNA（shScr）或两个靶向GLS1的独立shRNAs（shGLS1_1和shGLS1_2）。在感染后36或48小时收集细胞，用免疫印迹法检测GLS1的表达，并通过计数凋亡细胞核对凋亡进行评分。对于每个shRNA，实验至少重复两次。使用空pLKO.1载体（EV）进行转导，以解释慢病毒感染导致的细胞死亡的异常水平，慢病毒感染是在MYC异位表达的HA1E细胞中观察到的。**（D）**MYC和H-RAS的异位表达^V12版本western blotting检测ERK、P-ERK和GLS1在全细胞裂解液中的表达。PERK表达增加表明RAS活性增加。（E）在150μM 20767的存在下培养显示Burkitt淋巴瘤细胞系。Annexin V和PI染色分析细胞死亡。显示了两个独立实验的代表。

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中的注释

肿瘤MYC环境中的代谢适应。
Davidson SM，Vander Heiden MG。 Davidson SM等人。单元格元数据。2012年2月8日；15(2):131-3. doi:10.1016/j.cmet.2012.01.005。单元格元数据。2012 PMID：22326214

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[10] Bustamante E，Morris HP，Pedersen PL.肿瘤细胞的能量代谢。需要一种具有线粒体结合倾向的己糖激酶。生物化学杂志。1981;256:8699–8704.-公共医学

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