Targeting mitochondria by α-tocopheryl succinate kills neuroblastoma cells irrespective of MycN oncogene expression

doi:10.1007/s00018-012-0918-4

.2012年6月；69(12):2091-9.

doi:10.1007/s00018-012-0918-4。

α-生育酚琥珀酸靶向线粒体可杀死神经母细胞瘤细胞，而与MycN癌基因表达无关

比约恩·克鲁斯皮格¹, 阿扎德·尼尔钦, 伊格纳西奥·贝贾拉诺, 斯坦·奥雷尼乌斯, 鲍里斯·日沃托夫斯基, 弗拉基米尔·戈瓦泽

附属公司

PMID： 22286068
PMCID公司：项目经理1114637
内政部： 2007年10月10日/00018-012-0918-4

α-生育酚琥珀酸靶向线粒体可杀死神经母细胞瘤细胞，而与MycN癌基因表达无关

比约恩·克鲁斯皮格等。细胞分子生命科学. 2012年6月.

.2012年6月；69(12):2091-9.

doi:10.1007/s00018-012-0918-4。

作者

比约恩·克鲁斯皮格¹, 阿扎德·尼尔钦, 伊格纳西奥·贝贾拉诺, 斯坦·奥雷尼乌斯, 鲍里斯·日沃托夫斯基, 弗拉基米尔·戈瓦泽

附属

¹瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所环境医学研究所毒理学部。

PMID： 22286068
PMCID公司：项目经理1114637
内政部： 10.1007/00018-012-0918-4

摘要

MycN癌基因的扩增是一类高度侵袭性神经母细胞瘤的特征，这是儿童最常见的颅外实体瘤。然而，MycN扩增对肿瘤细胞存活的意义存在争议，因为下调MycN被发现显著降低神经母细胞瘤对常规抗癌药物、顺铂和阿霉素的敏感性。这里，我们表明，维生素E的氧化还原沉默类似物α-生育酚琥珀酸盐（α-TOS）通过靶向线粒体触发凋亡细胞死亡，无论其MycN表达水平如何，都可以杀死肿瘤细胞。在过表达MycN的细胞以及MycN关闭的细胞中，α-TOS刺激Ca（2+）快速进入胞质溶胶，损害线粒体的Ca（2+）缓冲能力，并使其对线粒体通透性转变和随后的凋亡细胞死亡敏感。防止线粒体Ca（2+）积累或细胞溶质Ca（2+）螯合可以挽救细胞。因此，靶向线粒体可能有利于消除具有休眠凋亡途径的肿瘤细胞。

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数字

图1
的影响*MycN公司*10µg/ml顺铂处理16小时后Tet21 N细胞凋亡表现下调。一用0.1μg/ml多西环素孵育Tet21 N细胞可阻断*MycN公司*癌基因；b条关闭*MycN公司*抑制细胞色素*c（c）*释放，caspase-3样活性(**c（c）**)，浮动单元格数(d日)10μg/ml顺铂处理caspase-3和PARP裂解(**e（电子）**),黑条:*MycN公司*过度表达细胞，*白色条*:*MycN公司*不表达Tet21N细胞*第页 < 0.05;**（f）**顺铂治疗后细胞凋亡的形态学分析*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)Tet21 N细胞；数字显示细胞核凋亡的细胞百分比。计数的单元格数：720个*MycN公司*（+）个单元格，450个用于*MycN公司(*−)细胞；克中PS外化的分析*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)Tet21 N细胞对10μg/ml顺铂的反应；小时 *上部螺栓*：10μg/ml顺铂刺激的p53表达*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)细胞；*中间螺栓*：p53磷酸化；*下部螺栓*：顺铂诱导Bak的表达

图2
的影响*MycN公司*60μM对Tet21 N细胞凋亡表现的下调作用α-TOS持续16小时。一 α-TOS同样通过释放细胞色素来刺激细胞死亡*c（c）*(一)，caspase-3样活性(b条)，浮动单元格数(**c（c）**)，和caspase-3的处理(d日)英寸*MycN公司(*+)(黑条)和*MycN公司(*−)(白条)Tet21 N细胞；**e（电子）** α-TOS诱导线粒体释放AIFMycN公司(+)和*MycN公司(*−)Tet21 N细胞；**（f）**细胞凋亡形态学分析α-TOS处理*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)Tet21N细胞。数字显示细胞核凋亡的细胞百分比。计数的细胞数：560个*MycN公司*（+）单元格和260MycN公司(−)细胞；克 *上部螺栓*：p53表达，*下部螺栓*：中的Bak表达式α-TOS处理*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)Tet21 N细胞；小时关闭*MycN公司*衰减的α-TOS诱导Noxa表达；我 α-TOS诱导的细胞色素*c（c）*不同NB细胞中的释放、caspase-3裂解和MycN表达。*下部螺栓*：加载控制

图3
细胞溶质和线粒体钙的变化²⁺NB细胞的稳态。一60微米α-TOS刺激钙²⁺瞬态*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)细胞。b条细胞内钙螯合²⁺通过BAPTA AM减弱Tet21 N细胞中caspase-3样活性*第页 < 0.05;**c（c）**ROS积累*MycN公司(*+)用60μM处理的细胞α-TOS持续16小时。d日培养16小时后，活性氧含量增加了一倍*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)60μM电池α-TOS、*第页 < 0.05. 结果是从至少10个响应细胞中计算得出的平均值。**e（电子）**60μM培养α-TOS处理16h可降低NB细胞中SH-组的含量；NAC，5毫微米*第页 < 0.05;**（f）**NAC和环孢素A（5μM）可预防α-TOS介导的caspase-3样活性刺激

图4
线粒体钙²⁺不同水平的*MycN公司*表达式。一钙的积累²⁺通过线粒体对洋地黄素进行渗透*MycN公司*（+）个单元格。钙的脉冲²⁺连续添加（20 nmol），直到诱导MPT和累积的Ca²⁺被释放；b条60μM的影响α-TOS和10μg/ml顺铂对线粒体Ca的影响²⁺容量（钙的阈值水平²⁺MPT入职培训所需）*MycN公司(*+)和*MycN公司(*−)Tet21 N细胞*第页 < 0.05

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1. Fulda S，Lutz W，Schwab M，Debatin KM。MycN使神经母细胞瘤细胞对药物诱导的凋亡敏感。癌基因。1999;18:1479–1486. doi:10.1038/sj.onc.1202435。-内政部-公共医学
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[2] Cole MD，Henriksson M.25年的c-Myc癌基因。塞明癌症生物学。2006;16:241. doi:10.1016/j.semcancer.2006.08.003。-内政部-公共医学

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[5] Gogvadze V，Orrenius S，Zhivotovsky B.凋亡过程中线粒体释放细胞色素c的多条途径。Biochim生物物理学报。2006;1757:639–647. doi:10.1016/j.bbabio.2006.03.016。-内政部-公共医学

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[7] Hagland H、Nikolaisen J、Hodneland LI、Gjertsen BT、Bruserud O、Tronstad KJ。靶向线粒体治疗人类癌症：对癌细胞能量代谢和信号的协同攻击。专家操作目标。2007;11:1055–1069. doi:10.1517/14728222.11.81055。-内政部-公共医学

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[9] Ralph SJ，Neuzil J.Mitocans，一类新兴抗癌药物。2009年Mol Nutr食品研究；53:7–8. doi:10.1002/mnfr.200890054。-内政部-公共医学

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