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.2012年5月；56(5):1070-1079.
doi:10.1016/j.jhep.2011.12.019。 Epub 2012年1月17日。

综述：HMGB1和角蛋白-18的分子形式是临床对乙酰氨基酚肝毒性期间细胞死亡模式和预后的机制性生物标记物

丹尼尔·安托万 1, 罗莎琳德·詹金斯 2, James W亲爱的 三, 多米尼克·P·威廉姆斯 2, 米切尔·麦吉尔 4, 马修·夏普 5, 达伦·克雷格 6, 肯尼思·辛普森 6, 哈特穆特·贾什克 4, B凯文·帕克 2
附属公司

抑制：HMGB1和角蛋白-18的分子形式作为临床对乙酰氨基酚肝毒性期间细胞死亡模式和预后的机制生物标志物

丹尼尔·安托万等。 肝脏病学杂志. 2012年5月.

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    [未列出作者] [未列出作者] 肝素杂志。2018年12月；69(6):1402. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.020。Epub 2018年10月16日。 肝素杂志。2018 PMID：30340775 没有可用的摘要。

摘要

背景和目标：全长角蛋白-18（FL-K18）和高迁移率组Box-1（HMGB1）代表体内对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性期间坏死的循环指标。此外，K18（cK18）和高乙酰化HMGB1的半胱天冬酶片段分别代表凋亡和免疫细胞激活的血清指标。本研究旨在评估其在临床APAP肝毒性整个过程中建立凋亡、坏死和免疫细胞激活之间平衡的机制效用。

方法：在APAP过量患者（n=78）中，通过新型LC-MS/MS分析鉴定并量化HMGB1（总乙酰化）和K18（凋亡，坏死）。

结果：与无肝损伤的APAP过量患者和健康志愿者相比，APAP过量肝损伤患者血清中HMGB1（总量：15.4±1.9ng/ml，p<0.01，乙酰化；5.4±2.6ng/ml（p<0.001），cK18（5649.8±721.0U/L，p<0.01）和FL-K18（54770.2±6717.0U/L）升高。HMGB1和FL-K18与丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性（R（2）分别为0.60和0.58，p<0.0001）和凝血酶原时间（R（2=0.62和0.71，p<000001）相关。与自发性幸存者相比，总HMGB1和FL-K18增加和乙酰化HMGB1及FL-K17增加与预后较差（King’s College标准）或死亡/需要肝移植的患者相关（均p<0.05-0.001），这一发现未由ALT反映，也得到ROC分析的支持。与其他细胞死亡标志物相比，乙酰化HMGB1是更好的预后预测指标。

结论：K18和HMGB1是研究细胞死亡平衡临床APAP肝毒性的血源工具。如乙酰化HMGB1的不同特征所示，免疫反应的激活在时间进程的后期出现，并且与较差的结果相关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露

作者希望报告没有利益冲突。

数字

图1
图1。APAP过量后循环K18和HMGB1分子形式的质谱鉴定
胰蛋白酶衍生肽的诊断LC-MS/MS光谱证实了在APAP肝毒性期间在患者血清中分别发现的K18内存在的（A）切割的胱天蛋白酶位点和（B）未切割的胱天蛋白酶位点，其来源于细胞凋亡和坏死。（C） Glu-C衍生肽的LC-MS/MS诊断光谱证实了APAP肝毒性期间患者血清中炎症细胞衍生的高乙酰化HMGB1的鉴定。图为所有伴有ALI的APAP患者的代表性频谱。氨基酸、b和y离子以及肽序列在每个光谱上都有指示。HMGB1中的乙酰化赖氨酸残基用K（Ac）表示。
图2
图2。HMGB1和K18定量以及与当前使用的肝完整性临床标准（ALT活性、凝血酶原时间和脑病）的相关性
单个APAP过量急性肝损伤患者的循环总HMGB1（ng/ml）和坏死K18（U/l）与（AB）ALT活性（U/l）或（C–D）凝血酶原时间（sec）的相关性。比较入院时ALT活性（E）、HMGB1总含量（F）和坏死K18（G）与最大脑病评分。来自英国和美国队列的综合数据集，用于生物标志物测定，根据第1天采集的血样或进入各自单位的研究/演示进行计算。给出了所有入选研究的患者的数据。回归分析（R2)并且需要在每个图上显示统计显著性。
图2
图2。HMGB1和K18定量以及与当前使用的肝完整性临床标准（ALT活性、凝血酶原时间和脑病）的相关性
单个APAP过量急性肝损伤患者的循环总HMGB1（ng/ml）和坏死K18（U/l）与（AB）ALT活性（U/l）或（C–D）凝血酶原时间（sec）的相关性。比较入院时ALT活性（E）、HMGB1总含量（F）和坏死K18（G）与最大脑病评分。来自英国和美国队列的综合数据集，用于生物标志物测定，根据第1天采集的血样或进入各自单位的研究/演示进行计算。给出了所有入选研究的患者的数据。回归分析（R2)并且需要在每个图上显示统计显著性。
图3
图3。APAP诱导肝损伤后死亡/需要肝移植或存活患者血清K18和HMGB1分子形式的代表性定量时程曲线
本研究中六名代表性患者的循环总HMGB1含量（ng/ml–长划线）、高乙酰化HMGB1（ng/ml-短划线）、凋亡cK18（U/l-短划线）和坏死FL-K18（U/l-长划线）的时间进程定量，与ALT活性（U/l–实心黑色）进行比较。所有患者在APAP过量（a-C）或自发存活（D-F）后死亡或需要肝移植。生物标志物测定是根据研究准入第1天获得的血样计算的，然后每隔24小时计算一次。表1给出了健康对照组中每个生物标记物的基线，以供比较。
图3
图3。APAP诱导肝损伤后死亡/需要肝移植或存活患者血清K18和HMGB1分子形式的代表性定量时程曲线
本研究中六名代表性患者的循环总HMGB1含量（ng/ml–长划线）、高乙酰化HMGB1（ng/ml-短划线）、凋亡cK18（U/l-短划线）和坏死FL-K18（U/l-长划线）的时间进程定量，与ALT活性（U/l–实心黑色）进行比较。所有患者在APAP过量（a-C）或自发存活（D-F）后死亡或需要肝移植。生物标志物测定是根据研究准入第1天获得的血样计算的，然后每隔24小时计算一次。表1给出了健康对照组中每个生物标记物的基线，以供比较。
图4
图4。通过定量HMGB1和K18分子形式预测患者预后的受试者-操作员特征（ROC）曲线分析
受体操作特征（ROC）曲线分析，用于评估循环总HMGB1（绿色）、坏死FL-K18（紫色）、乙酰化HMGB1和ALT活性（蓝色），作为（A）达到KCC（参考标准）或（B）死亡/需要肝移植（D/LT）的APAP ALI患者的预测指标APAP过量后。每个图上都显示了每个生物标记物的曲线下面积（AUC）。来自英国和美国队列的组合数据集，用于根据第1天获得的血样或进入各自单位的研究/演示计算生物标记物测定。需要时，表2中列出了每个子类别的人数。所有数值的统计显著性为第页<0.001. 除了ALT，第页A和B均为0.4038。
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