Loss of FXR protects against diet-induced obesity and accelerates liver carcinogenesis in ob/ob mice

doi:10.1210/me.2011-1157

.2012年2月；26(2):272-80.

doi:10.1210/me.2011-1157。 Epub 2012年1月19日。

在ob/ob小鼠中，FXR缺失可防止饮食诱导的肥胖并加速肝癌的发生

张燕桥¹, 葛雪梅, 利迪亚·海姆斯特拉, 陈伟东, 徐杰斯, 约瑟夫·L·史密斯, 马慧燕, 内达·卡西姆, 彼得·爱德华兹, 科琳·M·诺瓦克

附属公司

PMID： 22261820
预防性维修识别码： PMC3275160型
内政部： 10.1210/月2011-1157

在ob/ob小鼠中，FXR缺失可防止饮食诱导的肥胖并加速肝癌的发生

张燕桥等。分子内分泌学. 2012年2月.

.2012年2月；26(2):272-80.

doi:10.1210/me.2011-1157。 Epub 2012年1月19日。

作者

张燕桥¹, 葛雪梅, 利迪亚·海姆斯特拉, 陈伟东, 徐杰斯, 约瑟夫·史密斯, 马慧燕, 内达·卡西姆, 彼得·爱德华兹, 科琳·M·诺瓦克

附属

¹美国俄亥俄州罗茨敦市东北俄亥俄医科大学综合医学系，邮编44272。yzhang@neomed.edu电子邮箱

PMID： 22261820
预防性维修识别码： PMC3275160型
内政部： 10.1210/月2011-1157

摘要

Farnesoid X受体（FXR）在胆汁酸、脂质和碳水化合物代谢中起着重要的调节作用。年龄大于12个月大的Fxr（-/-）小鼠也会发生自发性肝癌。在本报告中，我们使用三种小鼠模型来研究FXR缺乏在肥胖中的作用。与低密度脂蛋白受体（Ldlr）敲除小鼠相比，Ldlr（-/-）Fxr（-/--）双敲除小鼠对饮食诱导的肥胖具有高度抵抗力，这与骨骼肌和棕色脂肪组织中参与能量代谢的基因表达增加有关。在Ldlr（-/-）背景下，FXR缺乏对肥胖的显著影响促使我们调查FXR不足是否足以影响肥胖。与野生型小鼠相比，Fxr（-/-）小鼠对饮食诱导的体重增加表现出抵抗力。有趣的是，只有雌性Fxr（-/-）小鼠对饮食诱导的肥胖表现出显著的抵抗力，这伴随着这些小鼠的能量消耗增加。最后，我们在一个遗传性肥胖和糖尿病小鼠模型中测定了FXR缺乏对肥胖的影响。我们产生了瘦素和Fxr都缺乏的ob（-/-）Fxr（-/-）小鼠。与ob/ob小鼠相比，在喂食食物时，ob（-/-）Fxr（-/-）小鼠体重增加较少，体脂质量降低。此外，我们在43%的年轻（<11个月大）Ob（-/-）Fxr（-/-）小鼠中观察到肝癌。总之，这些数据表明，FXR的缺失可防止饮食诱导或遗传性肥胖，并加速糖尿病条件下的肝癌发生。

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数字

**图1。**
FXR缺乏*Ldlr公司*^−/−老鼠可以预防西方饮食诱导的肥胖。*Ldlr公司*^−/−老鼠或*Ldlr公司*^−/−*Fxr公司*^−/−用西式饮食喂养小鼠16周（每组8只）。A和B，测量每个基因型的雄性（A）或雌性（B）的体重。C、使用核磁共振测量脂肪含量。测定各基因型WAT（D）和BAT（E）的重量。F、显示了BAT中每个基因型的代表性苏木精和伊红染色（原始放大倍数，×400）。*，*P（P）*< 0.05; #,*P（P）*< 0.01.

**图2。**
FXR缺乏*Ldlr公司*^−/−小鼠导致BAT和骨骼肌中参与能量代谢的基因表达增加。A和B，用qRT-PCR测定BAT（A）或骨骼肌（B）基因的mRNA水平（每组8个）。C、通过qRT-PCR测定野生型小鼠（每组5只）的FXR mRNA水平。D、测定cAMP水平（每组8例）。Ido2，2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶。*，*P（P）*< 0.05.

**图3。**
FXR缺乏本身就足以引起对高脂肪饮食诱导肥胖的抵抗。野生型（WT）和*Fxr公司*苏木精和伊红小鼠喂食高脂饮食14周（每组8只）。测量雄性（A）和雌性（B）小鼠的体重。测定雄性小鼠（C、E和G）或雌性小鼠（D、F和H）的C–H、脂肪质量（C和D）、脂肪含量（E和F）和食物摄入量（G和H；每只小鼠每周的食物摄入额）。*，*P（P）*< 0.05; #,*P（P）*< 0.01.

**图4。**
FXR缺乏会增加能量消耗。雌性野生型（WT）和*Fxr公司*苏木精和伊红小鼠喂食高脂饮食14周（每组8只）。氧气（O₂)消耗量（A和B），CO₂测定了产量（C和D）、RQ（E）和产热量（F）。在A、C和E中暗条表示暗周期（1900小时至0700小时）。*，*P（P）*< 0.05.

**图5。**
*Fxr公司*苏木精和曙红小鼠骨骼肌能量消耗相关基因的表达增加，脂肪吸收增加。雌性野生型（WT）和*Fxr公司*苏木精和伊红小鼠喂食高脂饮食14周（每组8只）。用qRT-PCR测定肝脏（A）和骨骼肌（C）基因的mRNA水平。B、量化肝脏甘油三酯水平。D、注射[¹⁴C] 三油酸和泰洛沙波尔，*P（P）*< 0.05; #,*P（P）*< 0.01.

**图6。**
FXR缺乏对象/对象小鼠体重和脂肪减少，葡萄糖耐受性增加。双淘汰赛(对象^−/−*Fxr公司*^−/−)小鼠及其对照(对象^−/−*Fxr公司*^+/+)喂食周粮（每组7～8只小鼠）。A–C，测量雄性（A）和雌性（B）小鼠的体重和脂肪质量（C）。D、隔夜禁食后进行葡萄糖耐量试验（每组5人）。*，*P（P）*< 0.05; #,*P（P）*< 0.01.

**图7。**
FXR缺乏加速肝癌的发生对象/对象老鼠。双淘汰赛(对象^−/−*Fxr公司*^−/−)小鼠及其对照(对象^−/−*Fxr公司*^+/+)喂食周粮（每组7～9只小鼠）。A、显示了这两种基因型肝癌的发病率。43%的年轻人对象^−/−*Fxr公司*^−/−小鼠发生肝癌。B、肝癌的代表性图像*Ob公司*^−/−*Fxr公司*^−/−显示鼠标。C、肝脏切片苏木精和伊红染色对象^−/−*Fxr公司*^+/+老鼠(*左侧面板*)或对象^−/−*Fxr公司*^−/−老鼠(*右侧面板*)显示（原始放大倍数，×100）。D、通过qRT-PCR测定肝脏mRNA水平。箭头表示肝脏中的癌（B）或显微镜下的病变（C）。E、原代肝细胞是从野生型或*Fxr公司*^−/−小鼠，在含有0 m的DMEM中培养米葡萄糖或27.5米米通过qRT-PCR测定24h葡萄糖mRNA水平。结果代表了两项独立的研究。L-PK，肝型丙酮酸激酶（阳性对照）。*，*P（P）*< 0.05; #,*P（P）*< 0.01.

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