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.2012年2月；71(2):148-61.
doi:10.1097/NEN.0b013e318244477d。

线粒体DNA疾病患者小脑共济失调的分子临床病理研究

尼古拉·佐伊·拉克 1, 菲利普·丹尼斯·赫普莱怀特, 艾米·凯瑟琳·里夫, 维多利亚·奈斯比特, 罗勃麦克法伦, 伊芙琳·贾罗斯, 罗伯特·威廉·泰勒, 道格拉斯·马修·特恩布尔
附属机构

线粒体DNA疾病患者小脑共济失调的分子临床病理研究

尼古拉·佐伊·拉克等人。 神经病理学实验神经学杂志. 2012年2月.

摘要

小脑共济失调是线粒体DNA（mtDNA）疾病患者的一个突出临床症状。这通常是渐进性的，发病于年轻的成年期。我们对14例遗传和临床明确的线粒体DNA疾病患者的橄榄脑进行了详细的神经病理学调查。定量神经病理学调查显示，齿状核和下橄榄核的Purkinje细胞和神经元有不同程度的丢失。典型的情况是，患有m.3243A>G突变的患者出现局灶性Purkinje细胞丢失，该突变是由微梗死引起的，橄榄核和齿状核中的神经元细胞群相对保存。相比之下，m.8344A>G突变或隐性POLG突变的患者在所检查的所有3个橄榄核细胞区域都表现出广泛和全面的神经元细胞丢失。突变mtDNA异质性水平的分子分析表明，神经元细胞的丢失与存活神经元中突变mtDNA的水平无关。存活细胞中检测到高水平的神经元呼吸链缺陷，尤其是复合物I；在细胞大量丢失的地区，缺乏水平更高。我们发现呼吸缺陷与神经细胞密度之间存在关系，表明神经细胞死亡与呼吸缺陷相关。这些发现突显了橄榄细胞对线粒体DNA缺陷的脆弱性。

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图1
图1
除Kearns-Sayre综合征（KSS）外，线粒体DNA（mtDNA）缺陷患者的髓鞘丢失、轴突和树突状病理可能继发于神经元细胞丢失。(A类)与对照组相比（i；Loyez），一些m.3243A>G突变患者的髓磷脂轻度苍白（ii；Loyes，患者5）；单个mtDNA缺失患者（iii；Loyez，KSS患者11）出现海绵状变性和髓鞘丢失。患者齿状核流出道髓鞘严重丢失POLG公司突变（iv；Loyez，患者12）。(B类)与对照组（i；突触素）相比，m.3243A>G（ii；突触素，患者4）和m.8344A>G（iii；突触素，患者8）病例齿状核神经元周围的突触前终末显著减少。与对照组（iv；突触素）相比，在一名m.14709T>C突变的患者（v；突触体素，患者9）中，存在大量标记强烈的突触前样结构，缺乏形态上可区分的突触后齿状神经元，当齿状神经元的缺失超过Purkinje细胞的缺失时，表明Purkinje细胞的输入相对增加。(C类)小脑颗粒细胞层有多处轴突肿胀（i；SMI31；单个线粒体DNA缺失，患者11），分子层有增厚的树突树，其中包含“捕获的”线粒体（ii；孔蛋白；单个线粒体dna缺失，患者12）。深白质中也有轴突球体（iii和iv；突触素；单个线粒体DNA缺失，患者11）。比例尺：100μm。
图2
图2
线粒体DNA（mtDNA）突变患者橄榄小脑神经元损失的变化。(A类)根据线粒体DNA缺陷与对照组织（n=2）（i），下橄榄神经密度有显著差异。细胞丢失与m.8344A>G（iii；H&E）和隐性POLG公司（iv；H&E）突变，与m.14709T>C突变（v；H＆E）相比，与对照组织（ii；H＆E.）相关的仅中度缺失。(B类)与对照组相比，所有mtDNA缺陷患者的Purkinje细胞密度降低（n=5）（i）。这在患有POLG公司神经元完全丧失并伴有微梗死的突变（v；甲酚坚牢紫[CFV）]）。m.3243A>G（iv；CFV）时小脑皮质萎缩严重，与对照组织（ii；CFV。(C类)与对照组相比，患者齿状核内的神经细胞密度也有很大差异（n=8）（i）。通常，m.3243A>G突变的患者表现出神经元（iii；CFV）与对照组织（ii；CFV；m.8344A>G（iv；CFV）的患者细胞丢失严重，而单个mtDNA缺失患者（v；CFV。比例尺：100μm。
图3
图3
m.3243A>G患者微梗死区域的星形胶质细胞增生症，有证据表明存在严重的呼吸链缺陷。小脑皮层有许多微梗死（甲酚坚牢紫，[CFV）]；典型的是，伴随着胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性星形胶质细胞的显著增殖（连续切片）。线粒体蛋白质的评估表明，线粒体密度因坏死（孔蛋白）而降低，但复合物I（亚基Cl-15和-30）的表达完全缺失；细胞色素c（c）氧化酶-1（COX-I）减少。这些观察结果表明，星形胶质细胞也可能存在呼吸缺陷线粒体。比例尺：100μm。
图4
图4
在剩余的神经元群中可以检测到高水平的复杂I缺陷神经元。下橄榄核显示线粒体的异常分布（m.3243A>G，第一列）（孔蛋白），而在所有病例中，线粒体在小脑的其余部分都很丰富，如m.13094T>C突变患者（中列）和隐性遗传患者POLG公司突变（第三列）。在m.3243A>G患者的整个橄榄-小脑中观察到高水平的复杂I缺陷神经元，接近100%的下橄榄核，但在小脑的其余部分有明显的缺陷。复杂IV缺乏很少被检测到，并且在许多情况下都很低；细胞色素c（c）氧化酶/琥珀酸脱氢酶（COX/SDH）组织化学常常显示出完整的神经元COX活性。比例尺：100μm。
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