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.2012年2月1日;18(3):758-70.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1980。 Epub 2011年12月19日。

低氧激活前药TH-302选择性靶向肿瘤缺氧抑制临床前肿瘤模型中的肿瘤生长

附属公司

低氧激活前药TH-302选择性靶向肿瘤缺氧抑制临床前肿瘤模型中的肿瘤生长

杰西卡·D·孙等。 临床癌症研究. .

勘误表in

摘要

目的:肿瘤缺氧是治疗失败的基础,并产生更具侵略性、侵袭性和转移性的癌症表型。TH-302是一种2-硝基咪唑触发的细胞毒素溴代异磷酰胺芥子气(Br-IPM)的低氧激活前药。本研究的目的是表征TH-302的抗肿瘤活性,并研究其在人类肿瘤异种移植模型中对缺氧细胞的选择性靶向性。

实验设计:通过肿瘤生长动力学或肿瘤切除后分离细胞的克隆形成存活率来评估抗肿瘤疗效。缺氧组分(HF)通过免疫组织化学和吡莫硝唑染色的形态计量学测定。通过将动物暴露在不同氧气浓度的呼吸条件下来控制肿瘤缺氧水平。用γH2AX免疫组织化学方法测定TH-302诱导的DNA损伤的定位和动力学。

结果:TH-302抗肿瘤活性呈剂量依赖性,并与总药物暴露量相关。在11种异种移植模型中发现抗肿瘤活性与肿瘤HF之间存在相关性。与空气呼吸(21%O(2))相比,呼吸95%O(2。TH-302治疗导致给药48小时后HF体积减少,坏死部分相应增加。根据γH2AX测量,TH-302诱导的DNA损伤最初仅存在于缺氧区域,然后以时间依赖的方式辐射到整个肿瘤,这与TH-302具有“旁观者效应”一致

结论:结果表明,TH-302具有广泛的抗肿瘤活性,并选择性地靶向缺氧肿瘤组织。

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