Reductive carboxylation supports growth in tumour cells with defective mitochondria

doi:10.1038/nature10642

。2011年11月20日；481(7381):385-8.

doi:10.1038/nature10642。

还原性羧基化支持线粒体缺陷的肿瘤细胞生长

安德鲁·马伦¹, 威廉·W·惠顿, 恩索克·S·金, 陈培慧, 卢卡斯·B·沙利文, 郑祖灵, 杨友峰, W马斯顿·莱尼汉, Navdeep S Chandel公司, 拉尔夫·德贝拉迪尼斯

附属公司

PMID： 22101431
预防性维修识别码： PMC3262117项目
内政部： 10.1038/自然10642

还原性羧基化支持线粒体缺陷的肿瘤细胞生长

安德鲁·马伦等人。自然。 2011。

。2011年11月20日；481(7381):385-8.

doi:10.1038/nature10642。

作者

安德鲁·马伦¹, 威廉·W·惠顿, 恩索克·S·金, 陈培慧, 卢卡斯·B·沙利文, 子陵城, 杨友峰, W马斯顿·莱尼汉, Navdeep S Chandel公司, 拉尔夫·德贝拉迪尼斯

附属

¹德克萨斯大学儿科系-美国德克萨斯州达拉斯西南医学中心，邮编75390-9063。

PMID： 22101431
预防性维修识别码： PMC3262117项目
内政部： 10.1038/自然10642

摘要

线粒体代谢为在生长中的癌细胞中构建大分子提供前体。在正常功能的肿瘤细胞线粒体中，葡萄糖和谷氨酰胺衍生碳的氧化代谢产生柠檬酸和乙酰辅酶A，用于脂质合成，这是肿瘤发生所必需的。然而，一些肿瘤在柠檬酸循环（CAC）或电子传递链（ETC）中存在突变，使正常的氧化线粒体功能失效，目前尚不清楚此类肿瘤的细胞如何生成大分子合成的前体。在这里，我们表明线粒体缺陷的肿瘤细胞使用谷氨酰胺依赖的还原羧基化而不是氧化代谢作为柠檬酸盐形成的主要途径。该途径使用NADP（+）/NADPH依赖的异柠檬酸脱氢酶的线粒体和细胞溶质亚型，谷氨酰胺衍生的柠檬酸盐的后续代谢提供了脂质合成所需的乙酰辅酶A和生成剩余CAC代谢物和相关大分子前体所需的四碳中间产物。这种还原性的谷氨酰胺依赖性途径是快速生长的恶性细胞中的主要代谢模式，这些恶性细胞中含有ETC复合物I或复合物III的突变，患者衍生的肾癌细胞中含有富马酸水合酶的突变，以及正常线粒体受到急性药物ETC抑制的细胞中。我们的发现揭示了多功能谷氨酰胺依赖性途径的新诱导，该途径逆转了典型CAC的许多反应，支持肿瘤细胞生长，并解释了细胞如何在线粒体代谢受损的情况下生成大量CAC中间产物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

没有一位作者有竞争性的经济利益需要申报。重印和权限信息可在www.nature.com/reprints网站。

数字

**图1。缺乏ETC复合物III活性的癌细胞谷氨酰胺代谢的还原途径**
一143B年的葡萄糖利用、乳酸分泌和谷氨酰胺利用重量和143B胞苷细胞。**b、，**D[U培养细胞中柠檬酸盐的质量同位素分析-¹³C] 葡萄糖和未标记的谷氨酰胺。**c、日期：，**L[U培养细胞中柠檬酸和富马酸的质量同位素分析-¹³C] 谷氨酰胺和未标记葡萄糖。数据是三种独立培养物的平均±S.D.。*p<0.05；**p<0.005，学生t检验。**e、，**143B年谷氨酰胺代谢示意图重量和143Bcytb公司细胞。彩色箭头沿着谷氨酰胺衍生的碳的路径。缩写：Ac-CoA、乙酰辅酶A；草酰乙酸；谷氨酰胺；谷氨酸；αKG，α-酮戊二酸；琥珀酰辅酶A；富马酸；苹果酸；丙酮酸脱氢酶；ACL、ATP-柠檬酸裂解酶；异柠檬酸脱氢酶；α-KGDH，α-酮戊二酸脱氢酶。

**图2。NADP公司⁺/异柠檬酸脱氢酶依赖NADPH的亚型有助于还原羧基化**
**a、，**143B异柠檬酸脱氢酶（IDH）蛋白的瞬时沉默*cytb公司*针对具有短干扰RNA（siRNAs）的细胞*印尼盾1*,*IDH2公司*或*IDH3型*.一种针对荧光素酶的siRNA(吕克)用作阴性对照。什么时候？*印尼盾1*和*IDH2公司*siRNA同时转染(*印尼盾1*+*IDH2公司*)，转染相同数量的纳米Luc siRNA(*2倍吕克*)用作阴性对照。**b、，**143B年柠檬酸和谷氨酸的质量同位素分析*cytb公司*L[U培养的细胞-¹³C] IDH亚型沉默后的谷氨酰胺。数据是三种独立文化的平均±S.D*p<0.05，学生t检验。

**图3。谷氨酰胺是缺乏氧化CAC功能的细胞中主要的成脂前体**
**a、，**细胞在含有^三H（H）₂O（21%体积），或¹⁴醋酸盐（ac，5μCi）、葡萄糖（glc，10μCi。对脂质进行分析^三H或¹⁴闪烁计数法测定C含量。在¹⁴C实验，将每千个细胞的原始计数标准化为使用^三H（H）₂O.*p<0.05，学生t检验。**b、，**示意图概述了从乙酰辅酶A（Ac-CoA）合成脂肪酸（FA）以及ω-1处三重态和双态的来源¹³C核磁共振波谱。**c、日期：，** ¹³用D[U标记的脂质的C NMR-¹³C] 葡萄糖(**c（c）**)或L[U-¹³C] 谷氨酰胺(d日). 插图是ω-1共振的展开式。缩写：s，singlet；d、双股；t、三胞胎。

**图4。缺乏富马酸水合酶的肾癌细胞中谷氨酰胺依赖性还原羧基化和线粒体正常的肿瘤细胞中ETC抑制期间**
UOK262肾癌细胞在葡萄糖被半乳糖取代的完全培养基中的生长(一)在缺乏谷氨酰胺的中等水平(b).c、，在含有D[U的培养基中培养的UOK262细胞柠檬酸、富马酸和苹果酸的质量同位素分析-¹³C] 葡萄糖和未标记的谷氨酰胺，或L[U-¹³C] 谷氨酰胺和未标记葡萄糖。**日期：，**143B年柠檬酸、富马酸和苹果酸的质量同位素分析重量在含有未标记葡萄糖和L[U的培养基中培养的细胞-¹³C] 谷氨酰胺。在用载体（DMSO）、二甲双胍、鱼藤酮或抗霉素处理细胞的同时，引入标记的谷氨酰胺。6小时后提取代谢物。在所有实验中，数据均为三种独立培养物的平均±S.D。

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