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.2012年2月；17(2):142-53.
doi:10.1038/mp.2011.54。 Epub 2011年11月15日。

从头开始的CNV分析表明突触后信号复合物在精神分裂症发病机制中的特殊异常

G基洛夫 1, A J·波克林顿, P Holmans公司, D伊万诺夫, 池田先生, D鲁德弗, J莫兰, K查伯特, D Toncheva公司, L乔治亚, D格罗泽瓦, M Fjodorova先生, R沃尔顿, E Rees公司, I尼古洛夫, L N van de Lagemat公司, A Bayés海湾, E费尔南德斯, P I奥拉森, Y Böttcher公司, 小宫山N H, M O柯林斯, J乔达里, K斯特凡森, H斯特凡森, 新加坡政府拨款, S珀塞尔, P Sklar公司, M C奥多诺万, M J欧文
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从头开始的CNV分析表明突触后信号复合物在精神分裂症发病机制中的特殊异常

G基洛夫等人。 摩尔精神病学. 2012年2月.
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摘要

已知少数罕见的复发性基因组拷贝数变异（CNV）显著增加了精神分裂症的易感性。由于精神分裂症患者生育力低，以及这些CNV导致的其他神经发育表型，对风险影响较大的CNV很可能通过自然选择迅速从人群中清除。因此，这种CNV必须经常发生复发性从头突变。在662例精神分裂症先证者-先证者三联体样本中，我们发现罕见的新发CNV突变在病例中的发生率显著高于2623例对照组的2.2%（5.1%所有病例，5.5%家族史阴性），证实了新发CNVs参与精神分裂症的发病机制。8个新发CNV发生在4个已知的精神分裂症基因座（3q29、15q11.2、15q13.3和16p11.2）。在其他基因组疾病中也观察到具有已知致病意义的新生CNV，包括1q21.1的TAR（血小板减少性缺失半径）区域缺失和7q11.23的WBS（威廉姆斯-贝伦综合征）区域重复。多个新发现的基因跨越了编码膜相关鸟苷酸激酶（MAGUKs）DLG家族成员的基因，这些DLG家族是突触后密度（PSD）的组成部分。两种新的药物也影响了EHMT1，这是一种组蛋白甲基转移酶，已知可直接调节DLG家族成员。利用系统生物学方法并结合新的CNV和蛋白质组学数据集，对突触蛋白复合体进行系统分析，结果表明，与对照CNV相比，PSD蛋白质组的新发病例数显著增加（P=1.72×10）。这主要是由于N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）（P=4.24×10）和神经元活性调节细胞骨架相关蛋白（ARC）（P=3.78×10）突触后信号复合物成员的富集。在对18 492名受试者（7907例和10 585例对照）的分析中，病例CNV在NMDAR复合物中富集（P=0.0015），但ARC中未富集（P=0.14）。我们的数据表明，NMDAR突触后信号和可能的ARC复合物中的缺陷在精神分裂症的发病机制中起着重要作用，这些缺陷在突触可塑性和认知中很重要。

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数字

图1
图1
分布直方图z（z）-分数。(一)有启发性的从头开始和(b条)模棱两可的从头开始MeZOD呼叫。黑色箭头表示父对象的位置，红色箭头表示子对象的位置。这个x轴显示中间带z（z）-特定拷贝数变体（CNV）区域的所有个体得分。
图2
图2
拷贝数变体（CNV）的大小。Kaplan–Meier生存图的大小从头开始病例中的CNV、冰岛对照组、保加利亚对照组和未受影响的自闭症先证者兄弟姐妹。
图3
图3
活动调节细胞骨架相关蛋白（ARC）和N个-甲基-D类-天冬氨酸受体（NMDAR）复合体通过拷贝数变体（CNV）。ARC和NMDAR与多种结构和信号分子结合，形成多蛋白复合物。这些复合物编码的功能通路被以下物质破坏从头开始多个级别的CNV，如紫色星号所示（星号数量=从头开始重叠基因或基因家族）。通过NMDAR的钙内流，由内部存储的钙释放（RYR2）调节，驱动下游通路，其与受体的关联由支架蛋白介导(数据链路1,DLG2、DLGAP1). ERK激酶（细胞外信号调节激酶）是ARC转录、树突状定位和局部翻译调控的焦点，其上存在多条通路。ARC mRNA在含有CYFIP1公司，ARC翻译需要将其分离。CYFIP1公司还规定了CAMKII的翻译，CAMKII是NMDAR复合体的关键组成部分。虽然在这项研究中没有发现突触粘附蛋白NRXN1（蓝色星号）的缺失，但之前在精神分裂症患者中已经发现。在自闭症（黑星号）中也发现了CNV破坏这些功能通路中的基因。
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