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横纹肌肉瘤中N-myc持续减少的抗肿瘤活性及抗原治疗的转录阻断

罗伯托·托内利等。 临床癌症研究. .

摘要

目的:横纹肌肉瘤是儿童癌症死亡的主要原因,MYCN扩增和肺泡亚型中PAX3-FOXO1融合蛋白驱动的转录被描述。我们的目的是确定横纹肌肉瘤中N-Myc蛋白表达的普遍性和减少表达的潜在治疗效果,包括使用抑制转录的抗原策略。

实验设计:用免疫组织化学方法检测蛋白表达。通过RNA干扰和与核定位信号肽结合的抗原肽核酸(PNA)寡核苷酸降低了代表性细胞系中MYCN的表达。在体外分析相关基因表达变化、细胞活力和凋亡。作为抗原治疗的范例,我们测定了横纹肌肉瘤细胞系异种移植物对小鼠的全身治疗效果。

结果:高N-Myc水平与基因组扩增、PAX3/7-FOXO1融合基因的存在和增殖能力显著相关。所有表达该蛋白的横纹肌肉瘤细胞系中N-Myc水平的持续降低降低了细胞增殖,增加了细胞凋亡。正反馈可以调节肺泡亚型中PAX3-FOXO1和N-Myc的水平,从而在降低N-Myc时显著降低PAX3-FOXO1的水平。全身给药抗原性PNA可以消除小鼠的肺泡状横纹肌肉瘤异种移植物,不会复发或产生毒性。

结论:N-Myc在非胎儿组织中的表达受到限制,是治疗横纹肌肉瘤的治疗靶点,使用抗原寡核苷酸策略阻断基因转录在治疗癌症和其他疾病方面具有治疗潜力,而这在体内尚未实现。

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