Expression and role of VEGF in the adult retinal pigment epithelium

doi:10.1167/iovs.11-8353

比较研究

.2011年12月9日；52(13):9478-87.

doi:10.1167/iovs.11-8353。

血管内皮生长因子在成人视网膜色素上皮中的表达及作用

Knatokie M福特¹, 马加里·圣杰尼兹, 托尼·沃尔什, 阿里萨尔·扎尔, 帕特里夏·德阿莫尔

附属公司

PMID： 22058334
PMCID公司： PMC3250352型
内政部： 10.1167/iovs.11-8353

比较研究

血管内皮生长因子在成人视网膜色素上皮中的表达及作用

Knatokie M福特等。投资眼科视觉科学. 2011.

.2011年12月9日；52(13):9478-87.

doi:10.1167/iovs.11-8353。

作者

Knatokie M Ford公司¹, 马加里·圣杰尼兹, 托尼·沃尔什, 阿里萨尔·扎尔, 帕特里夏·德阿莫尔

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院Schepens眼科研究所/马萨诸塞眼耳。

PMID： 22058334
PMCID公司： PMC3250352型
内政部： 10.1167/iovs.11-8353

摘要

目的：尽管缺乏活跃的血管生成，但VEGF几乎在每个成人组织中都有表达，最近的证据表明，VEGF可能是血管和非血管组织的生存因子。血管内皮生长因子阻滞剂是一种广泛用于治疗新生血管疾病，如湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。因此，本研究旨在评估内源性VEGF在RPE中的表达和作用。

方法：在发育过程中评估小鼠视网膜中VEGF和VEGFR2的表达。贝伐单抗用于中和ARPE-19细胞中的VEGF，并通过TUNEL和SEM分别评估其对细胞存活和顶端微绒毛的影响。通过腺病毒介导可溶性VEGFR1（sFlt）的过度表达，VEGF在体内被系统中和。用透射电镜（TEM）分析RPE和脉络膜毛细血管。通过实时定量PCR评估基因表达的变化。

结果：早在胚胎期（E）9.5天，就在发育中的RPE中检测到VEGF表达，而在出生后（P）6.5天和P8.5天之间，RPE开始不均匀地表达VEGFR2。体外VEGF中和导致细胞凋亡增加，微绒毛密度和长度减少。系统性VEGF中和导致短暂的退行性改变；RPE呈空泡状并与感光细胞外段分离，脉络膜毛细血管窗孔减少。感染后第4天，Ad-sFlt1小鼠RPE中VEGF水平升高，第14天神经营养因子CD59a表达增加。

结论：这些结果表明，VEGF在RPE的生存和维持完整性中起着关键作用。长期使用抗血管内皮生长因子药物应考虑潜在的不良靶向效应。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
眼睛发育过程中VEGF的表达。对E9.0、E9.5和E10.5 VEGF-LacZ/+小鼠胚胎的冷冻切片（10μm）进行β-半乳糖苷酶染色(蓝色)并用曙红复染(红色). VEGF在E9.0时几乎检测不到，但在E9.5时明显，主要在近端视神经囊中。到E10.5时，VEGF主要在原始RPE的视杯背部表达。比例尺，100μm。NR，神经视网膜；OV，视小泡。

**图2。**
RPE发育过程中VEGFR2的表达。眼睛冷冻（10μm）(一)P6.5中(B类)第7.5页(C类)第8.5页，和(D类)使用多克隆VEGFR2抗体对瑞士韦氏白化成年动物进行免疫染色(*棕色的*)或在没有一级抗体的情况下培养，作为阴性对照。在(一)第6.5页和(B类)P7.5，VEGFR2主要在脉络膜/脉络膜毛细血管以及RPE的斑块中观察到。(C类)到P8.5时，在整个RPE中观察到VEGFR2的稳健表达。(D类)在成人RPE中，在整个RPE中检测到VEGFR2。阴性对照仅针对成人。(一–C类)同一只老鼠眼睛的不同区域。*黑色星号*：VEGFR2-阴性RPE；*白色星号*：VEGFR2-阳性RPE。比例尺，20μm。

**图3。**
ARPE-19细胞在体内表现出RPE的特征。(一)ZO-1号机组(绿色)和DAPI(蓝色)在膜（Transwell；Corning，Inc.）上培养4周的ARPE-19细胞中的免疫定位以诱导极化，表明存在广泛的紧密连接。(B类)未分化ARPE-19细胞表达VEGF亚型的半定量PCR表明，VEGF165和VEGF121是主要的表达亚型，VEGF189几乎无法检测到。比例尺，50μm。

**图4。**
VEGF中和对RPE体外存活的影响。用贝伐单抗（10μg/mL）、VEGF中和抗体或IgG（10μg/mL）对照品处理在膜上培养4周的ARPE-19细胞（Transwell；Corning，Inc.）。细胞核用DAPI染色，用TUNEL检测凋亡细胞(红色). 典型图像显示了第0天未处理细胞和用IgG或贝伐单抗治疗2周的细胞的基本凋亡水平。10个高功率场中凋亡细胞的定量(n个=3）表明VEGF中和后RPE凋亡显著增加，具有统计学意义。数据表示为平均值±标准偏差。比例尺，100μm**P（P）*< 0.05.

**图5。**
VEGF中和对RPE顶端微绒毛的影响。ARPE-19细胞在膜（Transwell；Corning，Inc.）上培养4周并用(一)IgG或(C类)贝伐单抗治疗4周后，贝伐单单抗处理的细胞中微绒毛密度较低。放大倍率更高(B类)IgG和(D类)贝伐单抗处理的ARPE-19细胞表明，贝伐单单抗处理细胞中的微绒毛变钝。(E类)微绒毛定量(n个=3）显示了贝伐单抗处理细胞中微绒毛丰度降低的趋势。数据表示为平均值±标准偏差。比例尺，5μm。纳秒，*P（P）*= 0.0713.

**图6。**
VEGF中和对体内RPE的影响。Ad-null感染后4天和14天对小鼠眼睛的超微结构分析显示RPE超微结构正常。在感染Ad-sFlt1后的第4天和第7天，RPE显示出许多液泡(星号)，并在RPE单层内分离(箭头)和感光器外节(箭头). Ad-sFlt1感染后第14天和第28天，RPE表现正常。比例尺，4μm。CC，绒毛膜毛细血管；OS，外段。

**图7。**
血管内皮生长因子中和对脉络膜毛细血管内皮细胞开窗的影响。用Ad-null感染小鼠四天后的绒毛膜毛细血管进行高倍放大后，发现有许多窗口(箭头)位于RPE附近的毛细血管内皮膜上。Ad-sFlt1感染后4天和7天，RPE仍与BrM相关，但脉络膜毛细血管内皮增厚。感染后14天，Ad-sFlt1动物的开窗似乎已恢复。比例尺，0.5μm。

**图8。**
VEGF中和对体内基因表达的影响。Ad-null和Ad-sFlt1注射小鼠RPE-脉络膜cDNA的实时PCR显示(一)Ad-sFlt1注射后第四天，VEGF mRNA增加30%，HIF-1α在同一时间点也有类似增加，但没有达到显著性。(B类)在每个时间点都有CNTF表达增加的趋势，并且在第14天NPD1上调32%。实验一式四份，数据表示为平均值±SD**P（P）*< 0.05.

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1. Ciulla TA、Danis RP、Criswell M、Pratt LM。渗出性年龄相关性黄斑变性治疗模式的改变：抗血管生成药物和光动力疗法。药物研究专家。1999;8:2173–2182-公共医学
1. Muller YA，Christinger HW，Keyt BA，de Vos AM。血管内皮生长因子（VEGF）的晶体结构细化至1.93 A分辨率：多拷贝灵活性和受体结合。结构。1997;5:1325–1338-公共医学

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