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.2012年5月；166(1):349-58.
doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01767.x。

芹菜素，一种植物衍生黄酮，激活瞬时受体电位香草醛4阳离子通道

新马 1, 何东旭, 小陈如, 陈云（音）, 蔡燕飞, 伊恩·C·布鲁斯, 强霞, 姚晓强, Jian Jin公司
附属机构

芹菜素，一种植物衍生黄酮，激活瞬时受体电位香草醛4阳离子通道

新马等。 杂志. 2012年5月.

摘要

背景和目的：瞬时受体电位香草醛4（TRPV4）是一种具有多种激活模式的Ca（2+）通透性通道。芹菜素是一种植物来源的黄酮，对心血管疾病的发展具有潜在的预防作用。我们开始探索芹菜素对TRPV4通道活性的影响及其在血管扩张中的作用。

实验方法：利用全细胞膜片钳、荧光Ca（2+）成像、细胞内记录和压力肌电图，研究芹菜素（0.01-30µM）对过度表达TRPV4的HEK293细胞、大鼠原代培养的肠系膜动脉内皮细胞（MAECs）和分离的肠系液小动脉段TPRV4通道的影响。

主要成果：在过度表达TRPV4的HEK细胞中，全细胞膜片钳和荧光Ca（2+）成像显示芹菜素浓度依赖性地刺激TRPV4介导的阳离子电流和Ca（2+）内流。在MAEC中，芹菜素以浓度依赖的方式刺激Ca（2+）内流。TRPV4特异性阻断剂和siRNAs显著抑制了阳离子电流和Ca（2+）内流的增加。此外，肠系膜小三级动脉的压力肌电图和细胞内记录显示，芹菜素剂量依赖性地诱发平滑肌细胞膜超极化和随后的血管扩张，而TRPV4特异性阻断剂显著抑制了这一现象。TRPV4受体阻滞剂或鱼腥草毒素（200 nM）加阿帕明（100 nM）可减少芹菜素诱导的扩张。

结论和启示：这是首次证明芹菜素选择性刺激TRPV4的研究。在过度表达TRPV4的HEK细胞和天然内皮细胞中，发现芹菜素以剂量依赖性方式激活TRPV4通道。在大鼠肠系膜小动脉中，芹菜素作用于内皮细胞中的TRPV4，诱导EDHF介导的血管扩张。

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数字

图1
图1
Apigenin在TRPV4过度表达的HEK细胞中刺激TRPV4介导的阳离子电流。（A） 抗TRPV4和抗β-微管蛋白的代表性免疫印迹(n个= 3). 左，载体转染的HEK细胞；右，TRPV4转染的HEK细胞。（B） 上面板，TRPV4过度表达HEK细胞中全细胞电流的代表性时间过程。在+80和-80 mV下每隔10 s对电流进行采样。在填充圆圈和箭头所示的时间点将芹菜素和钌红（RuR）施加到镀液中。下图，代表性迹线显示了过度表达TRPV4的HEK细胞中芹菜素的电压方案和相应的全细胞电流。（C） 左面板，电流-电压关系如（B）所示。右侧面板，浓度-反应曲线拟合，以确定芹菜素EC50（D）显示在TRPV4阻断剂RuR（5µM）或RN1734（6µM）或HC067047（0.5µM。车辆，0.1%二甲基亚砜。（E） 载体转染HEK细胞中的电流-电压关系。数值表示为平均值±SEM(n个=5–8）。#P（P）与芹菜素相比<0.05*P（P）与车辆相比<0.05。
图2
图2
芹菜素刺激TRPV4介导的[Ca2+]我过度表达TRPV4的HEK细胞增多。代表性图像（A）和[Ca的时间进程2+]我不同浓度芹菜素对TRPV4转染HEK细胞的影响。细胞在NPSS中浸泡。在箭头所示的时间点将芹菜素和RuR应用于浴缸。右面板（B），浓度-反应曲线拟合图，以确定芹菜素EC50.（C）显示最大[Ca的汇总数据2+]我在TRPV4阻滞剂、RuR（5µM）或RN1734（6µM）或HC067047（0.5µM。车辆，0.1%二甲基亚砜。（D） [Ca的代表性时间进程2+]我TRPV4转染HEK细胞的变化。在箭头所示的时间点将芹菜素（4.5µM）和4α-PDD（1µM。（E） [加利福尼亚州2+]我载体转染HEK细胞的变化。（F） 显示最大[Ca的汇总数据2+]我随着黄酮类化合物芹菜素、木犀草素、橘红素、白杨素和黄芩素的增加而增加。数值表示为平均值±SEM(n个=每次实验4-5个，8-20个细胞）。#P（P）与芹菜素相比<0.05*P（P）与车辆相比<0.05。
图3
图3
[Ca的浓度依赖性刺激2+]我芹菜素使天然内皮细胞升高。（A） 用抗TRPV4和抗β-微管蛋白探针检测代表性免疫印迹(n个= 3). 左，TRPV4转染的HEK细胞；右，大鼠原代培养的MAEC。[Ca的代表图像（B）和时间进程（C）2+]我大鼠MAEC对不同浓度芹菜素的反应变化。细胞在NPSS中浸泡。（D） 浓度-响应曲线拟合图，以确定芹菜素EC50.（E）显示最大[Ca的汇总数据2+]我在TRPV4阻滞剂、RuR（5µM）或RN1734（6µM）或HC067047（0.5µM。载体，0.1%二甲基亚砜。数值表示为平均值±SEM(n个=每次实验4-6个，8-20个细胞）。#P（P）与芹菜素相比<0.05*P（P）与车辆相比<0.05。
图4
图4
Apigenin通过TRPV4调节[Ca2+]我天然内皮细胞增多。（A） TRPV4-siRNAs对大鼠原代培养MAEC靶细胞的作用。所示为免疫印迹实验的代表性图像（上部）和总结（下部）。用打乱序列控制siRNA没有效果。将小鼠TRPV4质粒（mTRPV4）导入含有或不含大鼠TRPV4-siRNAs的大鼠内皮细胞。抗β-微管蛋白抗体的免疫印迹显示，每条泳道上装载了等量的蛋白质。（B） [Ca的时间进程2+]我大鼠MAEC对芹菜素反应的变化。（C） 总结显示最大[Ca2+]我上升（B）。细胞在NPSS中浸泡。（D） 确认内皮细胞中阴性（加扰）和阳性siRNA（GAPDH siRNA）的作用。数值表示为平均值±SEM(n个=每次实验4-6个，8-20个细胞）。#P（P）与加扰siRNA或对照组相比<0.05*P（P）与siTRPV4-1相比<0.05。
图5
图5
Apigenin通过TRPV4剂量依赖性地调节大鼠三级肠系膜小动脉平滑肌细胞膜电位和血管张力。（A） 摘要数据显示芹菜素诱导内皮完整的肠系膜动脉平滑肌细胞超极化。（B） 显示芹菜素诱导的内皮完整肠系膜动脉扩张的浓度-反应曲线的汇总数据。每隔5分钟累积添加芹菜素。在施用芹菜素之前，用RuR（5µM）或RN1734（6µM。用ChTx（200 nM）和apamin（100 nM）培养30分钟，或我-名称（100µM）加印度（10µM）。在（B）中，动脉用苯肾上腺素（Phe，0.1–4µM）预狭窄。车辆，0.1%二甲基亚砜-内皮，去除内皮。数值表示为平均值±SEM(n个=4-6）。#P（P）与芹菜素相比<0.05。
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