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.2011年11月2日；479(7372):232-6.
doi:10.1038/nature10600。

清除p16Ink4a阳性衰老细胞延缓衰老相关疾病

达伦·J·贝克 1, 托比亚斯·威沙克, 塔玛·奇科尼亚, 内森·勒布拉瑟, Bennett G Childs公司, Bart van de Sluis先生, 詹姆斯·柯克兰, Jan M van Deursen先生
附属公司

清除p16Ink4a阳性衰老细胞延缓衰老相关疾病

达伦·J·贝克等。 自然. .

摘要

高龄是人类大多数慢性病和功能缺陷的主要风险因素，但导致衰老的基本机制在很大程度上仍然未知，阻碍了干预措施的发展，这些干预措施可能会延缓或预防与年龄相关的疾病，并使健康寿命最大化。细胞衰老是抑制肿瘤细胞恶性进展的重要机制，它阻止受损或功能失调细胞的增殖。随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织和器官中积累，并被假设因其分泌的成分而破坏组织结构和功能。然而，衰老细胞是否与年龄相关的功能障碍有关，其清除是否有益，目前尚不清楚。为了解决这些基本问题，我们利用衰老生物标志物p16（Ink4a）设计了一种新的转基因INK-ATTAC，用于在给药后诱导消除p16（Ink4a）阳性衰老细胞。在这里，我们显示，在BubR1进展期小鼠的背景中，INK-ATTAC在药物治疗后移除p16（Ink4a）阳性衰老细胞。在组织中，如脂肪组织、骨骼肌和眼睛，其中p16（Ink4a）有助于获得与年龄相关的病理学，终身去除表达p16（Insk 4a）的细胞延迟了这些表型的出现。此外，晚期清除可减缓已确立的年龄相关疾病的进展。这些数据表明，细胞衰老与年龄相关表型的产生有因果关系，去除衰老细胞可以预防或延缓组织功能障碍，延长健康寿命。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。生成和表征油墨-附件转基因小鼠
一，示意图油墨-附件细胞凋亡激活机制的构建。b条，IAT的GFP强度。c，qRT-PCR分析10月龄小鼠的指示组织。附件，墨水附件；高/高,丁腈橡胶R1高/高; 骨骼肌（腓肠肌）。d日在没有或存在罗格列酮的情况下培养48小时后，从2个月大的小鼠中获取的骨髓细胞进行Flag免疫染色。e（电子），SA-β-Gal染色的IAT取自9个月龄的指定基因型小鼠。（f），用qRT-PCR测定10月龄小鼠组织中衰老标记物的表达。所有增加都具有统计学意义(P（P）< 0.05).克，来自10个月大小鼠IAT的单细胞悬浮液的FACS图谱。括号表示分拣门。小时、GFP+和GFP−通过qRT-PCR分析IAT细胞群衰老标记的相对表达。所有增加都具有统计学意义(P（P）< 0.01).我、分类为GFP的MEF亮场图像+和GFP−诱导衰老后的种群，然后进行SA-β-Gal染色。对于所有实验，n个=每个基因型3只未经治疗的雌性。误差条，s.d.比例尺b条,d日和我，20微米*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图2
图2。丁腈橡胶R1高/高;油墨-附件从断奶年龄开始服用AP20187的小鼠表现出p16延迟发病墨水4a-介导的年龄相关表型
一骨髓细胞在罗格列酮中培养5天，然后在SA-β-Gal染色前用AP20187（AP）处理或不处理2天。比例尺，50μm。b条，脊柱后凸和白内障的发病率。c，9个月龄小鼠的代表性图像。d日，10月龄小鼠的平均骨骼肌纤维直径。腹肌；胃，腓肠肌。e（电子），10个月大的AP20187处理小鼠相对于年龄匹配的未处理小鼠的运动能力。时间是运行到筋疲力尽的时间；距离是指疲劳时行驶的距离；工作是消耗到筋疲力尽的能量。（f）、10个月龄小鼠的体重和脂肪储备。括号，s.d.Mes，肠系膜；肾周；POV，卵巢旁；SSAT，肩胛下脂肪组织。克，10个月大小鼠IAT中的平均脂肪细胞直径。小时、10月龄小鼠皮肤和皮下脂肪层厚度。中的颜色代码e（电子）,克和小时如所示d日.误差条，s.e.m.用于所有分析n个=每个基因型（每个治疗组）6只雌性小鼠*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图3
图3。AP20187-处理丁腈橡胶R1高/高;油墨-附件小鼠p16的数量减少墨水4a-阳性衰老细胞
一，10月龄小鼠SA-β-Gal染色的IAT图像。b条–d日，衰老标记物在IAT中的表达(b条)、腓肠肌(c)和眼睛(d日)10个月大的AP20187，经过处理和未经处理丁腈橡胶R1高/高;油墨附件-3与年龄匹配的未经治疗的小鼠相关重量；油墨附件-3老鼠。误差线表示s.d。；n个=每次治疗每个基因型3名女性。AP20187治疗后，所有基因的表达均显著降低(P（P）<0.05），但以下情况除外GFP公司眼睛里。e（电子）IAT和骨骼肌中的BrdU掺入率。误差线，s.e.m。；n个=每个基因型每个治疗6只雌性*P（P）< 0.05.
图4
图4。老年人的治疗丁腈橡胶R1高/高;油墨-附件AP20187小鼠延迟p16的进展墨水4a-介导的年龄相关表型
一，所示小鼠的平均骨骼肌纤维直径。腹肌；胃，腓肠肌。个月。b条与年龄匹配的未经治疗的小鼠相比，所示小鼠的运动能力得到改善。c，体重和脂肪储存了指定小鼠的体重。括号，s.d.Mes，肠系膜；肾周；POV，卵巢旁；SSAT，肩胛下脂肪组织。d日，所示小鼠IAT中脂肪细胞的平均大小。e（电子），指示小鼠皮下脂肪层厚度。（f），SA-β-镀锌IAT。克、衰老标记物在指定小鼠IAT和腓肠肌中的表达(n个=每个基因型每个治疗3只雌性）。除NS标记的基因外，所有基因的表达均显著降低(P（P）<0.05）。中的颜色代码d日和e（电子）如所示一。误差条表示s.e.m.，除克其中表示s.d.用于分析一–（f）:n个=5个5个月大丁腈橡胶R1高/高;墨水附件-5−AP雌性；n个=9个10个月大丁腈橡胶R1高/高;油墨附件-3+AP和−AP雌性；n个=7个10个月大丁腈橡胶R1高/高;墨水附件-5+AP雌性；和n个=8个10个月大丁腈橡胶R1高/高;墨水附件-5−AP雌性*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001. NS，不显著。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

  • 老化：旧细胞受到攻击。
    Peeper DS。 Peeper DS。 自然。2011年11月9日；479(7372):186-7. doi:10.1038/479186a。 自然。2011 PMID：22071762 没有可用的摘要。
  • 细胞衰老导致衰老。
    吉尔·J。 吉尔·J。 Nat Rev Mol细胞生物学。2019年7月；20(7):388. doi:10.1038/s41580-019-0128-0。 Nat Rev Mol细胞生物学。2019 PMID：30962572 没有可用的摘要。

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