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.2011年10月30日；17(11):1498-503.
doi:10.1038/nm.2492。

脂肪细胞促进卵巢癌转移并为肿瘤快速生长提供能量

克里斯汀·尼曼 1, 希拉里·A·肯尼, 卡拉·V·佩尼卡, 安德拉斯·拉塔尼, 丽贝卡·贝尔-格特布罗德, 马里恩·齐尔哈特, 艾丽斯·罗梅罗, 马克·S·凯里, 戈登·米尔斯, 哥汗·S·霍塔米斯利吉尔, S黛安娜·山田, 马库斯·E·彼得, 卡贾·格温, 恩斯特·伦吉尔
附属公司

脂肪细胞促进卵巢癌转移并为肿瘤快速生长提供能量

克里斯汀·尼曼等。 自然·医学. .

摘要

腹腔内肿瘤，如卵巢癌，明显倾向于转移到网膜，网膜是一种主要由脂肪细胞组成的器官。目前，尚不清楚为什么肿瘤细胞优先位于大网膜并在其中增殖，而大网膜转移通常是卵巢癌患者腹腔中最大的肿瘤。我们在这里表明，初级人类网膜脂肪细胞促进卵巢癌细胞的归巢、迁移和侵袭，包括白细胞介素-8（IL-8）在内的脂肪因子介导这些活动。脂肪细胞-卵巢癌细胞共培养导致脂质从脂肪细胞直接转移到卵巢癌细胞，并促进体内外肿瘤生长。此外，共培养诱导脂肪细胞的脂肪分解和癌细胞的β-氧化，表明脂肪细胞是癌细胞的能量来源。与原发性卵巢肿瘤相比，经蛋白质阵列鉴定，大网膜转移瘤中脂肪酸结合蛋白4（FABP4，也称为aP2）上调，并且在脂肪细胞-肿瘤细胞界面的卵巢癌细胞中检测到FABP4表达。FABP4缺乏严重损害小鼠转移瘤的生长，表明FABP4在卵巢癌转移中起关键作用。这些数据表明，脂肪细胞为肿瘤的快速生长提供脂肪酸，从而确定脂肪代谢和转运是治疗癌症的新靶点，而脂肪细胞是微环境的主要组成部分。

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数字

图1
图1
脂肪细胞促进卵巢癌细胞归巢到网膜。(一)卵巢癌（OvCa）肿瘤细胞侵犯人网膜脂肪细胞的H&E染色。(b条)体内归巢分析。将荧光标记的SKOV3ip1人卵巢癌细胞腹腔注射到裸鼠体内。20分钟后检测到癌细胞定位(n个=6只小鼠）。小鼠网膜在亮场图像（左侧）中勾勒出轮廓，在荧光图像（右侧）中可见。(c、 d日)SKOV3ip1细胞向无血清培养基（SFM）、脂肪细胞调节培养基（CM）和原代人网膜脂肪细胞（Adi）的迁移（c）和侵袭（d）。Bars报告了平均折叠变化±s.e.m。显示了三个实验中的一个，每个实验使用不同的人体样本。(e（电子）)SKOV3ip1细胞的侵袭，比较同一个体的初级人类网膜（Adi-O）和皮下（Adi-S）脂肪细胞。条形图报告了平均折叠变化±s.e.m。显示的两个实验之一。(（f）)人网膜脂肪细胞条件培养液中细胞因子的表达。显示的四个阵列之一。(克)标记的SKOV3ip1细胞的荧光强度，这些细胞位于含有SFM或脂肪细胞的Matrigel塞上，无论是否存在抑制性抗体。条形报告的意思是±s.e.m.所示三个实验之一。(小时)粘附在人网膜切片上的标记SKOV3ip1细胞的荧光强度。用CXCR1或IL-6R阻断抗体预处理SKOV3ip1细胞，或用TIMP-1抑制抗体预处理整个网膜切片(n个=每组5节）。棒材报告是指三个实验之一的±标准偏差。(我)对单独培养（−）或与来自两个人类受试者样本的（+）脂肪细胞一起培养24小时的SKOV3ip1细胞中的总p38（Thr180/Tyr182）和Stat3（Ser727）进行免疫印迹。显示了三个实验中的一个。
图2
图2
卵巢癌细胞利用脂肪细胞衍生的脂质促进肿瘤生长。(一)人网膜转移性卵巢癌中的脂质（绿色）积聚。卵巢癌细胞和脂肪细胞之间的界面用虚线表示（H&E染色）。不与脂肪细胞相互作用的卵巢癌细胞（A）缺乏细胞内脂质染色。与脂肪细胞（B）接触的卵巢癌细胞含有更多的细胞内脂质（核反染，蓝色）。(b、 c（c）)用共焦显微镜测定单独培养或与原代人网膜脂肪细胞一起培养的SKOV3ip1细胞中的脂质（绿色）积累（用另外两个人类受试者样品重复）(b条)，或固定并用透射电子显微镜检查(c（c）)（N，细胞核；L，脂滴）。(d日)荧光标记脂肪酸（FAs）与脂肪细胞（左）或SKOV3ip1细胞（中）孵育并被其摄取。将标记的脂肪细胞与SKOV3ip1细胞共培养，去除脂肪细胞，并通过共焦显微镜检测从脂肪细胞转移到SKOV3 ip1细胞的标记FA（右）。荧光定量如右图所示。Bars报告是指使用不同的人体受试者样本进行的三个实验之一的±标准偏差。(e（电子）)体外SKOV3ip1细胞单独增殖或与脂肪细胞共培养超过4天。图表显示三个实验中的一个实验的平均值为±s.e.m.，使用不同的人类受试者样本完成。(（f）)体内在同一只小鼠的每侧腹部注射含有或不含脂肪细胞的SKOV3ip1细胞后皮下肿瘤的生长。图表描述了24天内测量的肿瘤体积（左）和最终肿瘤重量（右）。包括一只小鼠的代表性肿瘤图像（每组三只或四只小鼠）。图表显示三个实验中的一个实验的平均值为±s.e.m.，该实验是使用不同人类受试者样本的网膜脂肪细胞进行的。
图3
图3
卵巢癌细胞与脂肪细胞共培养可激活脂肪细胞中的脂肪分解和癌细胞中的β-氧化。(a、 b条)游离脂肪酸(一)和甘油释放(b条)在单独培养或单独与SKOV3ip1细胞培养的原代人类脂肪细胞中检测到。Bars报告是指使用来自不同人类受试者样本的网膜脂肪细胞完成的两个实验之一的±s.e.m。(c（c）)用（+）和不用（−）SKOV3ip1细胞培养的三个不同人类受试者样本的脂肪细胞中总的和磷酸化的（p）HSL（Ser660）的免疫印迹。(d日)使用共焦显微镜检测SKOV3ip1细胞、脂肪细胞或两者共同培养的p-HSL（绿色）的免疫荧光。箭头表示脂肪细胞（A）（核染色，蓝色）。显示了使用不同人体样本进行的两个实验之一。(e（电子）)与来自三个不同人类受试者样本的（+）和（−）脂肪细胞共培养24小时的SKOV3ip1细胞中总AMPK和p-AMPK的免疫印迹。(（f）)使用共聚焦显微镜对SKOV3ip1细胞、脂肪细胞中的p-AMPK（Thr172，绿色）进行免疫荧光，或两者共同培养。箭头指向一个癌细胞(C类)在图像中（核染色，蓝色）。显示了两个实验中的一个，用不同的人体样本完成。(克)脂肪细胞共培养SKOV3ip1细胞的β-氧化速率(我-肉碱，阳性对照；依托莫西尔，阴性对照）。图形报告是指在指定的时间±s.e.m.进行的三个实验中的一个，使用或不使用不同的人体受试者样本。（h） 单独培养或与脂肪细胞一起培养的SKOV3ip1细胞中速率限制性脂肪酸氧化酶肉碱棕榈酰转移酶1（CPT）和酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）的mRNA表达。Bars报告了相对于3-磷酸甘油醛脱氢酶表达±标准偏差的平均倍数变化。显示了对不同人体样本进行的三个实验之一。
图4
图4
FABP4在癌细胞与脂肪细胞的相互作用中起着关键作用。(一)在IIIC期晚期浆液性卵巢癌患者（由国际妇产科学联合会分类）的原发性卵巢肿瘤和相应的网膜转移组织的连续切片中对FABP4进行代表性免疫组织化学染色（底部）。H&E染色在顶部图像中。右图是20名受试者FABP4蛋白表达评分的总结，通过免疫组织化学进行评估。在不同的组织分区中进行评分（0、1或2，对应于阴性、弱或强）：良性卵巢间质（A）、卵巢原发性卵巢癌（B）、卵巢癌转移到网膜（C）、卵巢肿瘤细胞与脂肪细胞的界面（Adi）（D）和脂肪细胞（E）。误差线，±标准误差(b条)与原代人网膜脂肪细胞和FABP4抑制剂共培养的SKOV3ip1细胞中脂质积聚（绿色）的共焦显微镜图像（核反染，蓝色）。显示了两个实验中的一个，用不同的人体样本进行。(c（c）)在缺乏或存在FABP4抑制剂的情况下，SKOV3ip1细胞对脂肪细胞的侵袭试验。Bars报告了平均折叠变化±s.e.m。显示了两个实验中的一个，使用两个不同的人体样本。(d日)转移性肿瘤负担工厂4−/−(n个=23）或重量(n个=28）小鼠腹腔注射ID8小鼠卵巢癌细胞（5×10）10周后6). 棒材报告指±标准误差(e（电子）)转移性肿瘤负担工厂4−/−(n个=6）或重量(n个=7）小鼠卵巢囊下原位注射ID8细胞90天后。棒材报告指±标准误差(（f）)ID8细胞与内脏脂肪细胞共培养产生的细胞内脂质积聚（绿色）共焦显微镜图像Fabp4公司−/−或WT小鼠脂肪组织（细胞核反染，蓝色）。(克)本文中描述的卵巢癌细胞和脂肪细胞相互作用中发生的代谢变化概述。
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