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.2011年10月12日；478(7369):349-55.
doi:10.1038/nature10502。

PDGF信号控制胰腺β细胞的年龄依赖性增殖

海南陈 1, 谷雪英, 刘英华, 王静（音译）, Stacey E Wirt公司, 丽塔·博蒂诺, 休伯特·斯科尔, 朱利安·塞奇, Seung K Kim先生
附属公司

PDGF信号控制胰腺β细胞的年龄依赖性增殖

海南陈等。 自然. .

摘要

确定引导组织扩张的信号途径是再生生物学的主要目标。幼年小鼠和人类胰腺β细胞的强烈复制随着年龄的增长而下降，阐明这种衰退的基础可能揭示诱导β细胞扩张的策略，这是糖尿病治疗长期寻求的目标。在这里，我们显示血小板衍生生长因子受体（Pdgfr）信号控制小鼠和人类胰岛中年龄依赖性β细胞增殖。随着年龄的增长，β细胞Pdgfr水平的下降伴随着zeste同源物2（Ezh2）水平的β细胞增强子和β细胞复制的减少。β细胞中Pdgfra基因的条件失活加速了这些变化，阻止了小鼠新生β细胞的扩张和成年β细胞的再生。小鼠β细胞中靶向人PDGFR-α激活刺激Erk1/2磷酸化，导致成年β细胞依赖Ezh2的扩增。成人胰岛缺乏PDGF信号传导能力，但青少年胰岛暴露于PDGF-AA可刺激β细胞增殖。控制年龄依赖性β细胞增殖的保守途径的发现表明了β细胞扩张的新策略。

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数字

图1
图1。Pdgfr-α极限β细胞的年龄依赖性衰减鄂尔多斯2新生和幼年小鼠的表达和增殖
一在指定年龄的野生型小鼠胰腺切片上进行Pdgfr-α和胰岛素免疫染色。DAPI，4′，6-二氨基-2-苯基吲哚。比例尺，25µm。b条,c（c），FACS纯化β细胞中指示基因的mRNA水平(b条)或野生型胰岛(c（c）)在特定年龄段。n个=每组或每个时间点3-5个实验*P（P）< 0.05, **P（P）与2周的样本相比<0.01(b条)或15天(c（c）).调查。指编码胰岛素受体的mRNA。d–g，相对mRNA水平Pdgfra公司(d日)和鄂尔多斯2(e（电子）)胰岛β细胞BrdU掺入百分比(（f）)和胰腺β细胞团(克)βPdgfαKO和指定年龄的对照小鼠。n个=每组3-5只独立胰岛制剂或小鼠*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，用于所示的比较。误差条表示s.e.m。
图2
图2。Pdgfra公司STZ诱导糖尿病中β细胞再生受损
a、 b条胰腺切片Pdgfr-α和胰岛素的免疫染色(一)和相对mRNA水平Pdgfra公司和Pdgfrb公司在小岛上(b条)给药或STZ（100 mg kg−1体重）治疗。n个=每组3-5只小鼠。一，黄色箭头标记胰岛素亚群中的Pdgfr-α诱导+细胞。c（c），典型图像显示STZ后3周6–7周龄小鼠胰腺切片上胰岛素、Ezh2和BrdU的免疫染色（150 mg kg−1体重）治疗。d日，BrdU百分比+胰岛素+细胞（β-细胞）或BrdU+STZ激发3周后腺泡细胞。n个=每组3或6只小鼠。e（电子）,（f），胰腺β细胞团(e（电子）)和血糖(（f）)期间的级别随意STZ处理后喂食。n个=3–8只小鼠(e（电子）)或18–21只小鼠(（f）)每个时间点每个组*P（P）< 0.05, **P（P）与对照组相比，<0.01。比例尺，25µm。误差条表示s.e.m。
图3
图3。激活的PDGFR-α延缓胰腺β细胞中年龄依赖性Ezh2丢失和复制失败
一，人的相对mRNA水平PDGFRA公司和鼠标Pdgfra公司在3个月大的同窝对照小鼠和βPDGFRαTg小鼠的胰岛中。n个=每组3-7只小鼠。b–d，胰腺β细胞质量(b条)和β细胞增殖，通过Ki67表达评估(c（c）)或BrdU公司(d日)在指定年龄的βPdgfαKO和对照小鼠中。n个=每组3-5只小鼠。e（电子）,（f），相对mRNA水平鄂尔多斯2(e（电子）)胰岛和免疫染色(（f）)在指定年龄的对照组和βPDGFRαTg小鼠胰腺切片上检测Ezh2、BrdU和胰岛素。n个=每组3-7只小鼠。比例尺，25µm。克、指定年龄小鼠的餐后血糖水平n个=每组14–24只小鼠/时间点。小时，在14个月大的对照组和βPDGFRαTg小鼠中评估葡萄糖耐量。n个＝每组6或10只小鼠*P（P）< 0.05, **P（P）在所示的比较中<0.01。误差条表示s.e.m。
图4
图4。PDGFR-α通过鄂尔多斯2
一,b条，人类mRNA水平PDGFRA公司(一)和鼠标鄂尔多斯2(b条)在3-4个月龄时，来自具有指定基因型的小鼠的胰岛中。n个=每组3-5只小鼠。c–f，β-细胞BrdU掺入(c（c）)，β-细胞质量(d日)，餐后血浆胰岛素(e（电子）)和血糖(（f）)具有指定基因型的3-4个月龄小鼠的水平。f中的每个点表示单个鼠标的测量值。n个=4-5只小鼠c（c）和d日、和n个=5-18只小鼠e（电子）和（f）每个基因型*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01. NS，在所示的比较中不显著。误差条表示s.e.m。
图5
图5。Pdgfr信号控制Erk和Rb/E2f调节鄂尔多斯2胰岛β细胞内
一Western blot分析3-4个月龄βPDGFRαTg和同窝对照小鼠胰岛蛋白中的总Erk1/2、Akt和PLCγ磷酸化。从多个独立实验中获得了类似的结果。b条相对磷酸化蛋白水平与总蛋白相比通过密度测定进行量化。c（c）对3个月大的窝友对照组和βPDGFRαTg胰腺切片进行磷酸化-Erk1/2（pErk1/2）、磷酸化-Rb-Ser 780（p-Rb（Ser780））和胰岛素的免疫染色。比例尺，25µm。d日，磷酸化Rb Ser 780的百分比+胰岛素+来自所示小鼠的细胞通过形态计量学进行定量。n个=每组4只小鼠。e（电子），细胞周期蛋白D1(抄送1)或细胞周期蛋白D2(抄送2)3个月龄对照组和βPDGFRαTg胰岛的mRNA水平。n个=每组4或6只小鼠。（f）,克、ChIP分析鄂尔多斯2和β-肌动蛋白(Actb公司)E2f1抗体位点(（f）)和E2f4(克)在3-4个月龄的窝友对照组和βPDGFRαTg胰岛中使用指定的扩增子（见补充信息）。n个=使用独立胰岛样本进行每种抗体3-4个独立实验*P（P）< 0.05, **P（P）对照组与βPDGFRαTg组的差异<0.01。误差条表示s.e.m。
图6
图6。PDGFR-α调节人β细胞EZH2型表达和增殖
一,b条，显示PDGFR-α免疫染色的代表性图像(一)、磷酸化ERK1/2（pERK1/2）、磷酸化RB-Ser780（pRB（Ser780））、EZH2(b条)和胰岛素(一和b条)在青少年和成人受试者的胰腺切片上。PDGFR-α在幼年β细胞（箭头）中检测到，但在成年β细胞（箭）中未检测到。比例尺，25µm。c–f，评估暴露于PDGF-AA（50 ng ml）后对人类青少年或成人胰岛的影响−1)持续2天，使用或不使用舒尼替尼（2µM）或U0126（10µM）联合治疗。c（c），小岛EZH2型所述治疗后的mRNA水平。n个=3-5个独立实验。d日,EZH2型用抗E2F1抗体或IgG对人类青少年胰岛进行ChIP位点分析。n个=E2F1为3-4，n个IgG为2。e、 （f），经过指定的治疗后，人胰岛β细胞增殖发生变化。BrdU的平均百分比+胰岛素+单元格(e（电子）)通过胰岛切片免疫染色（f）的形态计量学定量胰岛素（绿色）、胰高血糖素（白色）和BrdU（红色）。n个=3–6个独立实验。比例尺，25µm。克，图示总结了Pdgfr-α信号如何调节β细胞鄂尔多斯2并通过激活对所示抑制剂敏感的Erk/Rb/E2f通路进行增殖*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，如图所示。误差条表示s.e.m。
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参考文献

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