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.2011;6（9）：e25478。
doi:10.1371/journal.pone.0025478。 Epub 2011年9月29日。

CD1d缺乏对代谢的影响

玛雅·E·科塔斯 1, 李惠英, 马修·普·吉勒姆, 查尔斯·安尼切利, 布拉斯·A·吉尼, 杰拉尔德·舒尔曼, 鲁斯兰·梅德日托夫
附属公司

CD1d缺乏对代谢的影响

玛雅·E·科塔斯等。 公共科学图书馆综合版. 2011.

摘要

不变的自然杀伤T细胞（iNKT）是一种先天性T细胞，高度集中于肝脏，能够识别MHC-like分子CD1d上的脂质。尽管能够做出无数的反应，但iNKT的基本功能很少被描述。在与代谢控制和疾病有关的免疫系统的许多细胞类型中，iNKT似乎已为这种作用做好了理想的准备，但很少有人阐明这种可能的功能。我们假设CD1d的脂质呈递可以报告代谢状态，并使iNKT通过其各种效应机制调节细胞脂质含量。为了验证这一假设，我们检测了CD1d缺陷小鼠的各种代谢应激范式，包括高脂肪喂养、胆碱缺乏喂养、禁食和急性炎症。CD1d缺乏导致在高脂肪或胆碱缺乏喂养期间脂肪变性轻度加重，并伴有肝葡萄糖耐量受损。然而，令人惊讶的是，在缺乏iNKT但表达CD1d的Jα18小鼠中没有观察到这种表型。因此，CD1d似乎通过iNKT非依赖性机制调节某些代谢功能。

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数字

图1
图1。肥胖肝脏中iNKT选择性降低。
A） 与对照组相比，经过6个月HFD肥胖小鼠的肝脏中四聚体+、CD3ε-int iNKT在总CD3ε-+B220-淋巴细胞中的百分比（左侧面板）降低，但脾脏中的百分比没有降低，肝脏iNKTs的绝对数量（右侧面板）也是如此（n=4只小鼠/组）。B） 与对照组相比，喂食4个月HFD小鼠附睾白色脂肪组织中CD8+T细胞的数量增加，而四聚体+iNKT、总CD3ε+、四聚体-非iNKTs和CD3ε+、四聚体-、CD4+细胞的数量无显著增加（n=11/组）。C） 与瘦对照组（红线）相比，ob/ob小鼠（蓝线）在NK1.1+、CD3ε+肝iNKT中AnnexinV+细胞的百分比增加，但常规T细胞没有增加。2个实验的代表。D） 喂食食物的小鼠和喂食4周HFD的小鼠（n=4/组）的NK1.1+肝iNKT百分比（在B220-、CD3ε-int、四聚体+细胞上进行门控）没有差异，BrdU也没有并入iNKTs（代表2/组）。E） 来自9周HFD喂养小鼠的肝iNKT没有显示急性激活的证据（代表3个实验）。
图2
图2。CD1d型和CXCL16系列表达因代谢状态而改变。
A）CD1d公司ob/ob小鼠肝脏中mRNA表达降低，而WAT（n≥5/组）中mRNA的表达无显著增加。B）CD1d公司在瘦B6小鼠（n≥4/组）的下丘脑和WAT（而非肝脏）中喂食可诱导mRNA表达。C）CXCL16系列ob/ob小鼠（n=5–6/组）肝脏中的mRNA表达减少。D） 喂食常规食物或高脂肪食物3个月的小鼠的CXCL16蛋白水平（从5只/组中汇总）。
图3
图3。CD1d公司−/−当喂食标准的食物时，小鼠的新陈代谢正常。
A）CD1d公司−/−小鼠及其窝友在正常饮食中的体重相似（n=11-12/组）。B） Chow-fed公司CD1d公司−/−和WT小鼠进行了相同的胰岛素耐受性试验（n=9–12/组）和C）葡萄糖耐受性试验。D） 在葡萄糖耐量测试中，血浆胰岛素没有差异（n=9-12/组）。
图4
图4。CD1d缺乏加重DIO-相关葡萄糖不耐受。
A） 高脂肪饲料的体重和B）组成没有差异CD1d公司−/−和室友（n=8/组；代表2个实验）。C） 糖耐量测试表明，高脂肪饮食中的葡萄糖耐量轻度恶化，但在统计学上有显著意义（左表）CD1d公司−/−小鼠（n=15-16/组）。葡萄糖耐量试验期间的血浆胰岛素（右侧面板）高于CD1d公司−/−老鼠。D）CD1d公司−/−在胰岛素耐受试验期间，小鼠表现出强烈的反应降低趋势（n=10-11/组）。E）CD1d型−/−在丙酮酸盐耐受性试验期间，小鼠表现出强烈的血糖升高趋势（n=5-6/组）。
图5
图5。葡萄糖不耐受CD1d型−/−小鼠的肝脏胰岛素敏感性降低。
A） 葡萄糖输注速率、B）外周葡萄糖摄取和C）抑制肝葡萄糖输出表明高脂肪饮食中存在肝胰岛素抵抗的趋势CD1d公司−/−小鼠（n=9-13/组）。D） 体重强烈预测葡萄糖输注率下降和肝葡萄糖输出抑制不良；体重匹配组显示在垂直线内。E） 葡萄糖输注率、F）外周葡萄糖摄取量和G）抑制肝葡萄糖输出量（不包括体重异常值）表明CD1d公司−/−小鼠（n=9–10/组）。H） WT和WT肝脏的基因表达CD1d公司−/−小鼠（n=8/组）。
图6
图6。CD1d缺乏会加重高脂饮食中的肝脏脂肪变性。
A） 代表性油红O染色显示CD1d公司−/−小鼠在正常饮食中不会出现脂肪变性，但在高脂肪饮食中会出现更严重的肝脏脂肪变性。B） 定量分析显示CD1d公司−/−在高脂肪饮食中，小鼠的肝脏甘油三酯积累明显高于WT（n=12-14/组）。C） 肝胆固醇含量趋势降低CD1d公司−/−小鼠（n=8/组）。D） 血浆甘油三酯在禁食或参考状态下无差异（n=5-6/组）。E） 血浆游离脂肪酸在禁食（n=17/组）或喂食（n=5/组）状态下没有差异。
图7
图7。脂肪变性CD1d公司−/−小鼠最有可能是由于脂肪酸摄入增加。
A） DIO中肝甘油三酯输出（VLDL）没有减少CD1d公司−/−小鼠（n=10-11/组）。B） 肥胖小鼠肝脏的qRT-PCR分析显示脂肪酸转运蛋白的表达增加，但C）脂肪酸和甘油三酯合成和氧化基因的表达不变（n=8/组）。
图8
图8。当小鼠摄入缺乏胆碱的食物时，CD1d缺乏会恶化代谢参数。
A） 缺乏胆碱的饮食可降低肝脏iNKT（占B220肝单核细胞的百分比）（无显著性）。B） 体重在两种情况下都正常CD1d公司−/−WT小鼠喂食缺乏胆碱的食物。C） 肝甘油三酯在CD1d公司−/−胆碱缺乏饮食，而D）血浆甘油三酯略有下降。E） 观察到糖耐量异常CD1d公司−/−在缺乏胆碱的饮食中，F）降低了空腹血糖。G） 在CD1d公司−/−肝脏（所有实验n=7–10/组）。
图9
图9。iNKT缺乏不会改变禁食耐受性。
A） 禁食12小时后，CD1d公司−/−WT小鼠的体重减少了相同的百分比，血糖和FFA保持相似，血浆TG也有类似的下降（n=7-8/组）。B） 禁食12小时后，Jα18−/−WT小鼠的体重减少了相同的百分比，血糖和FFA保持相似，血浆TG也有类似的下降（n=7-8/组）。C） 甘油三酯含量在CD1d公司−/−禁食后的WT小鼠（n=4/组）。D） 禁食组之间观察到的最小基因表达差异CD1d公司−/−和WT小鼠（n=4/组）。
图10
图10。LPS刺激引起的主要代谢变化不依赖CD1d。
A–H）许多被LPS刺激改变的基因不受CD1d缺陷的影响。I）红外1表达式减少为CD1d公司−/−小鼠处于基线水平，但不在LPS刺激后。J）1英镑表达式减少为CD1d公司−/−小鼠（n=4/组）。
图11
图11。代谢表型CD1d型−/−小鼠不依赖iNKT。
A） 高脂肪饮食的体重没有差别Jα18−/−和WT小鼠。B） 高脂肪喂养的肝脏甘油三酯没有不同Jα18−/−和WT小鼠。C） 高脂肪饮食的葡萄糖耐量没有差异Jα18−/−和WT小鼠。D） 在葡萄糖耐量试验期间，血浆胰岛素没有差异（所有小组的n=9–10/组）。
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