Integrating autoimmune risk loci with gene-expression data identifies specific pathogenic immune cell subsets

doi:10.1016/j.ajhg.2011.09.002

.2011年10月7日；89(4):496-506.

doi:10.1016/j.ajhg.2011.09.002。 Epub 2011年9月29日。

将自身免疫风险基因座与基因表达数据相结合可确定特定的致病性免疫细胞亚群

胡新立¹, 金贤贤, 埃利·斯塔尔, 罗伯特·普伦奇, 马克达利, Soumya Raychaudhuri公司

附属公司

PMID： 21963258
预防性维修识别码：项目经理3188838
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2011.09.002

将自身免疫风险位点与基因表达数据相结合识别特定的致病性免疫细胞亚群

胡新立等。美国人类遗传学杂志. 2011.

.2011年10月7日；89(4):496-506.

doi:10.1016/j.ajhg.2011.09.002。 Epub 2011年9月29日。

作者

胡新立¹, Hyun Kim先生, 埃利·斯塔尔, 罗伯特·普伦奇, 马克达利, Soumya Raychaudhuri公司

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院遗传科，邮编02115。

PMID： 21963258
预防性维修识别码：项目经理3188838
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2011.09.002

勘误表in

美国人类遗传学杂志。2011年11月11日；89(5):682

摘要

尽管全基因组关联研究已经牵涉到复杂疾病中的许多个体基因座，但确定确切的因果等位基因及其作用的细胞类型仍然具有很大的挑战性。为了最终了解疾病机制，研究人员必须仔细构思相关致病细胞类型的功能研究，以证明疾病相关遗传变异的细胞影响。这一挑战在诸如类风湿关节炎等自身免疫性疾病中尤为突出，在这些疾病中，任何一种广泛的免疫细胞类型都可能受到基因变异的影响而导致疾病。为此，我们开发了一种统计方法，通过使用来自免疫基因组联盟的223个鼠源免疫细胞的基因表达数据集来识别自身免疫疾病中潜在的致病细胞类型。我们发现系统性红斑狼疮患者的过渡期B细胞基因富集（p=5.9×10（-6）），克罗恩病患者的上皮相关刺激性树突状细胞基因丰富（p=1.6×10（-5））。最后，我们证明了CD4+效应记忆T细胞基因在类风湿关节炎位点中的富集（p<10（-6））。为了进一步验证CD4+效应记忆T细胞在类风湿性关节炎中的作用，我们确定了436个基因座，这些基因座目前尚不清楚与该疾病相关，但在最近的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析中具有统计提示性关联（p（GWAS<0.001）。即使在这些假定位点中，我们也注意到CD4+效应记忆T细胞中特异表达的基因显著富集（p=1.25×10（-4））。这些细胞类型是未来功能研究的主要候选者，以揭示风险等位基因在自身免疫中的作用。我们的方法在自身免疫以外的其他表型中也有应用，在这些表型中发现了许多位点，并且可以获得高质量的细胞型特异性基因表达。

PubMed免责声明

数字

图1
统计方法（A）规范化基因表达数据。我们通过将每个组织中每个基因的表达值除以该基因在所有组织中的表达的欧几里得范数来归一化表达谱，以强调组织特异性表达。分数被转换为非参数百分位数。（B）对于每个组织，确定一个位点中最特异表达的基因。对于每个SNP，我们首先定义了基于LD的SNP所涉及的基因。对于特定组织，我们确定了该位点中最特异表达的基因，然后根据该基因的非参数特异表达得分，在调整该位点中的多个基因后，对SNP进行评分。（C）通过排列，评估每个组织跨基因座的重要性。我们首先通过取B基因座的对数调整百分位数的平均值来计算组织得分。然后，我们随机选择匹配的SNP集，并对其进行类似的评分。组织得分超过实际测试SNP集的随机SNP集比例被报告为组织的p值。

图2
我们评估了与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和克罗恩病相关的SNP在223种小鼠免疫细胞类型中的细胞特异性基因富集。Bonferroni修正的p值用虚线表示。在每种情况下，我们标记了在多重假设检验后显著的细胞类型（p<2.2×10⁻⁴)，并将单个最重要的单元格类型加粗。（A）在狼疮患者中，B细胞，尤其是脾脏中的过渡性B细胞（B.T2.Sp）在疾病位点中表现出显著的基因富集。（B）在克罗恩病中，上皮相关刺激的CD103-树突状细胞（DC.103-11b+PoluIC.Lu）达到了最高的统计学意义。（C）在类风湿性关节炎中，脾脏和淋巴结中的四个CD4+效应记忆T细胞亚群（T.4Mem.LN、T.4Mem-Sp、T.4Mem44h62l.LN和T.4Mem44h621.Sp）表现出最显著的基因富集（p<10⁻⁶).

图3
验证RA基因座中细胞特异性表达的丰富性。我们评估了436个含有与类风湿关节炎名义上相关的单核苷酸多态性的假定基因座(第页_{全球水资源系统}<0.001），用于223种小鼠免疫细胞类型中的细胞特异性基因富集。Bonferroni修正的p值用虚线表示。（A）我们标记了多假设检验后显著的细胞类型（p<2.2×10⁻⁴). 四个CD4+效应记忆细胞（T.4Mem44h62l.LN）中只有一个显著。（B）我们汇总了四种不同类型CD4+效应记忆T细胞的表达特异性得分，并计算了436个位点中每个位点的经验位点p值。这些p值评估了每个位点中最具特异性的CD4+效应记忆T细胞基因的特异性程度。我们用红色绘制了这些经验位点p值的直方图，而用灰色绘制了经验位点p的预期直方图。我们绘制了这两个值在每个显著性区间的比值。我们注意到较高值的适度通缩（p>0.5）和较低p值的通货膨胀（p<0.1）。（C）我们通过关联统计对基因座进行分组(第页_{全球水资源系统})分为50个箱子，范围从第页_{全球水资源系统}<0.001（如窗格A和B中所示）至0.049第页_{全球水资源系统}< 0.05. 然后，使用CD4+效应记忆T细胞类型的聚集特异性得分，我们评估这些组，看它们是否富含特异性表达的基因。对于每个仓，我们绘制了具有较低经验基因座p值（p＜0.1，蓝色，右轴）的基因座的观察到的与预期的比率，以及富集的统计显著性（红色，左轴）。

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