Vesicular zinc promotes presynaptic and inhibits postsynaptic long-term potentiation of mossy fiber-CA3 synapse

doi:10.1016/j.neuron.2011.07.019

.2011年9月22日；71(6):1116-26.

doi:10.1016/j.neuron.2011.07.019。 Epub 2011年9月21日。

水泡锌促进突触前和抑制苔藓纤维CA3突触的突触后长期增强

潘恩惠¹, 张晓安, 甄煌, 阿图尔·克雷泽尔, Min Zhao（赵敏）, 克里斯汀·丁伯格, 斯蒂芬·利帕德, 詹姆斯·麦克纳马拉

附属公司

PMID： 21943607
预防性维修识别码：项目经理3184234
内政部： 2016年10月10日/j.neuron.2011.07.019

水泡锌促进突触前和抑制苔藓纤维CA3突触的突触后长期增强

潘恩惠等。神经元. 2011.

.2011年9月22日；71(6):1116-26.

doi:10.1016/j.neuron.2011.07.019。 Epub 2011年9月21日。

作者

潘恩惠¹, 张晓安, 甄煌, 阿图尔·克雷泽尔, Min Zhao（赵敏）, 克里斯汀·丁伯格, 斯蒂芬·利帕德, 詹姆斯·麦克纳马拉

附属

¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心医学部（神经病学），邮编：27710。

PMID： 21943607
预防性维修识别码：项目经理3184234
内政部： 2016年10月10日/j.neuron.2011.07.019

摘要

哺乳动物大脑皮层兴奋神经元的谷氨酸能突触小泡中存在锌，这表明锌可能调节这些神经元形成的突触的可塑性。长时程增强（LTP）是突触可塑性的一种形式，可能是学习和记忆的基础。我们测试了苔藓纤维（mf）囊泡中的锌对mf-LTP（突触前LTP的经典形式）的作用这一假说。我们合成了一种具有选择性和动力学特性的细胞外锌螯合物，适用于研究mf刺激引起的突触间隙中锌的大瞬态。我们发现突触前mf LTP需要囊泡锌。出乎意料的是，囊泡锌还抑制一种突触后mf-LTP。由于mf-CA3突触为海马提供了兴奋性输入的主要来源，并通过这些双重作用调节其功效，因此囊泡锌对健康和疾病中海马回路的正常功能至关重要。

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数字

图1
ZX1及其锌配合物的合成和X射线结构。（A）使用分子内吡啶盐1作为安装DPA装置的合成前体，ZX1是由2-磺化苯胺还原胺化制备的。（B） ZX1的X射线结构（左），显示了无序吡啶环在50:50占据率下的两个方向。为了清楚起见，省略了氢原子（N2和N3上的氢原子除外）；ZX1-Zn（II）（OAc）的X射线结构（右）。为了清楚起见，省略了氢原子。

图2
ZX1的锌结合和荧光猝灭特性。（A）自由ZX1（蓝色）和ZX1/Zn（II）（1:1）络合物（品红）的实验电位平衡曲线，作为添加滴定剂（0.1 M NaOH）的函数。（B）锌螯合剂在pH 7.0缓冲液（50 mM PIPES，100 mM KCl）中对1.67μM ZP3-Zn（II）（1:1）溶液进行荧光猝灭。ZX1（品红色）比CaEDTA（蓝色）更快地结合锌。（C） ZX1（100μM）而不是CaEDTA（7.5 mM）抑制NMDA受体介导的EPSC（I_NMDA公司)通过mf刺激（0.033 Hz）在CA3锥体中诱发。药物分离突触I_NMDA公司以+30 mv的保持电位在CA3金字塔中记录。ZX1（左）和CaEDTA（右）的代表性痕迹反映了（1）前5分钟和（2）将每个螯合剂应用于镀液后5至10分钟之间的时间（用水平线表示）。ZX1使I增加40%±13%_NMDA公司（n=6个细胞，p=0.02，配对t检验）而CaEDTA没有显著增加（3%±17%，n=5个细胞，p>0.05）。

图3
ZX1抑制MF-CA3突触LTP的诱导。左上图：从WT小鼠急性分离的海马脑片（P28-P42）中记录了场EPSP（fEPSP），并检测了ZX1对mf-CA3突触LTP的影响。WT（左）和ZX1（右）的代表性记录道代表基线（1）和HFS（2）后30分钟。箭头表示HFS应用的时间，箭头表示基线fEPSP（1）和HFS（2）之后的fEPSP。水平线表示ZX1应用于锡槽的时间。右上角：HFS诱导的LTP减少被绘制为ZX1浓度增加的函数。绘图基于以下结果：与基线相比，载具149±9（n=10只小鼠的切片）；ZX1 50μM 142±3%（n=4）；ZX1 100μM 124±3%（n=7）；ZX1 200μM 120±5%（n=8）。中面板和下面板：在急性分离的WT小鼠（P21-P29）海马脑片上进行CA3锥体的全细胞记录，并在苔藓纤维HFS后检测ZX1（100μM）对mf-CA3突触LTP和PPF的影响。HFS诱导的增强百分比（左中和右中）：载体188±16（n=8）；ZX1 100μM 131±21%（n=9）。HFS前后PPF（左下和右下）：车辆分别为2.8±0.5和1.3±0.1（配对t检验，p=0.04）；ZX1分别为3.1±0.8和2.7±0.7（配对t检验，p=0.2）。HFS前后车辆（左）和ZX1（右）的代表性痕迹。箭头表示HFS的管理。右中面板和底部面板中的水平线表示ZX1应用于锡槽的时间。

图4
HFS对WT和ZnT3−/−小鼠脑片mf-CA3突触LTP和PPF的发散效应。在从WT或ZnT3−/−小鼠急性分离的海马pal切片上进行CA3金字塔的全细胞记录，并在苔藓纤维HFS后检测mf-CA3突触的LTP和PPF的影响。HFS诱导的LTP百分比：WT 167±14%（n=17，p=0.0001）（左上）；ZnT3−/−180±15%（n=14，p=0.0001）（右上）。HFS之前和之后10–30分钟的PPF：WT 3.1±0.3和2.1±0.2（配对t检验，p=0.0002）；ZnT3−/−2.7±0.3和2.6±0.2（配对t检验，p=0.5）。箭头表示应用HFS的时间。

图5
mf-CA3 LTP相关mEPSC的分析。在WT和ZnT3−/−小鼠的切片中检测伴随mf-CA3 LTP的mEPSCs。顶部面板显示了HFS前（基础）和大约15分钟后典型切片的结果。中面板和下面板分别显示事件频率和振幅的累积概率，插图显示平均值±SEM。在WT中，HFS增加了频率，而mEPSCs（分别为左中面板和底部面板）的振幅没有变化，这明显表现在事件频率显著增加（平均值±SEM）HFS前10分钟记录的频率为3.2±0.5 Hz，HFS后10–30分钟记录的为4.2±0.6 Hz（n=15，配对t检验，p=0.04）。在ZnT3−/−中，HFS降低了mEPSCs的事件频率并增加了事件振幅（分别为右中面板和下面板），其明显表现为频率从5.3±0.7 Hz降至3.0±0.6 Hz（平均值±SEM，n=6，配对t检验，p=0.05）；HFS后振幅从28±4.3 pA增加到34.7±4.9 pA（n=6，配对t检验，p=0.02）。

图6
用BAPTA透析CA3金字塔对ZnT3−/−和WT小鼠mf-CA3 LTP的影响。在ACSF（顶部）的WT中，当使用BAPTA 171±17%（n=7）透析CA3金字塔时，与载体180±22%（n=8）相比，增强百分比相似（Student’s t检验，p=0.8）。在ACSF（中间）的ZnT3−/−中，当用BAPTA 123±11%（n=6）透析CA3金字塔时，与载体166±16%（n=12）相比，增强百分比降低（Student’s t检验，p=0.009）。与ZnT3−/−动物相比，WT中BAPTA透析细胞的增强量显著更大（t检验，p=0.04）。在浴（底部）中有ZX1（100μM）的WT中，当用BAPTA透析CA3金字塔时，与载体134±20%（n=9）相比，增强百分比消除了82±7%（n=5）（t检验，p=0.04）；请注意，从图3（右中）所示的实验中重印了浴中含有ZX1的车辆透析CA3金字塔的数据。箭头表示应用HFS的时间，箭头表示BAPTA实验的基线EPSC（1）和HFS（2）之后的EPSC。

图7
ZX1在rim1α缺失突变小鼠中去抑制mf-LTP。在rim1α缺失突变小鼠中，mf的HFS未诱导出现ACSF的场电位记录中检测到的LTP（与HFS前10分钟相比，在50–60分钟后测得的fEPSP小幅度无显著性降低93±11%，n=4）（左图）。相比之下，在浴中使用ZX1（100μM），mf的HFS在rim1α缺失突变小鼠的切片中诱导LTP（fEPSP增加151±14%，n=4，p=0.016，载体vs ZX1）（右面板）；这种mf-LTP并没有伴随成对脉冲易化性的降低（右下角）。

图8
提出囊泡锌如何促进谷氨酸P升高的模型_对潜在突触前mf-CA3 LTP。高频动作电位序列侵入苔藓末端，导致钙内流，突触小泡与末端质膜融合（1），导致锌释放到突触间隙。突触释放的锌通过电压门控钙通道（2）重新进入相同或附近的突触前终末。末端锌浓度的局部升高激活了src家族激酶（3），该激酶磷酸化并促进TrkB的激活，其结果之一是PLCγ1的磷酸化和激活（4）。PLCγ1反过来催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP）的裂解₂导致形成二酰基甘油（DAG）和3,4,5磷酸肌醇（IP_三) (5). IP（IP）_三结合并触发内质网中钙的释放（6），从而激活钙-钙调蛋白腺苷酸环化酶（Ca-CaM AC）（7）、cAMP的形成和蛋白激酶A的激活（8）。随后的步骤包括突触小泡相关蛋白Rab3A及其活性区伙伴Rim1α（9）的相互作用，最终结果是谷氨酸P增加_对(10). 该建议部分基于锌能够独立于脑源性神经营养因子（BDNF）激活TrkB及其下游信号的发现（Huang等人，2008；Huang和McNamara，2010）。抑制TrkB激酶可阻止mf-LTP的诱导（Huang等人，2008年）以及伴随的PPF减少（未发表）。阻止PLCγ1信号的TrkB激活抑制mf-CA3 LTP的诱导（He等人，2010年）和伴随的PPF降低（未发表）。因为PLCγ激活_γ1结果IP3的形成和内质网钙的释放，该模型与突触前钙与EGTA螯合抑制mf-CA3 LTP一致（Tong等人，1996），并通过遗传或药理抑制含α1E的钙通道（Breustedt等人，2003；Dietrich等人，2003）。该模型也与TrkB激活促进突触前终末递质释放的证据一致（Jovanovic等人，2000；Tyler等人，2002；Lohof等人，1993）。突触囊泡蛋白Rab3a及其相互作用伙伴Rim1α对mf-CA3 LTP诱导的需求（Castillo等人，1997；Castillo等，2002）表明TrkB激活的PLC_γ1信号以某种方式与释放装置的这些分子成分相互作用，促进P增加_对和长期有形资产。BDNF介导的海马神经元mEPSC频率增加对Rab3a的需求支持了这一建议（Alder等人，2005年）。

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