Itaconic acid is a mammalian metabolite induced during macrophage activation

doi:10.1021/ja2070889

.2011年10月19日；133(41):16386-9.

doi:10.1021/ja2070889。 Epub 2011年9月27日。

衣康酸是哺乳动物在巨噬细胞激活过程中诱导的代谢物

Cheryl L Strelko（谢丽尔·斯特里科）¹, 文云路, 费·杜福尔, 托马斯·塞弗里德, 托马斯·奇尔斯, 约书亚·D·拉比诺维茨, 玛丽·F·罗伯茨

附属公司

PMID： 21919507
预防性维修识别码：项目经理3216473
内政部： 10.1021/ja2070889

衣康酸是哺乳动物在巨噬细胞激活过程中诱导的代谢物

谢丽尔·斯特雷尔科等。美国化学会志. 2011.

.2011年10月19日；133(41):16386-9.

doi:10.1021/ja2070889。 Epub 2011年9月27日。

作者

谢丽尔·斯特雷尔科¹, 文云路, 费·杜福尔, 托马斯·塞弗里德, 托马斯·奇尔斯, 约书亚·D·拉比诺维茨, 玛丽·F·罗伯茨

附属

¹美国马萨诸塞州Chestnut Hill波士顿学院化学系，邮编02467。

PMID： 21919507
预防性维修识别码：项目经理3216473
内政部： 10.1021/ja2070889

摘要

衣康酸（ITA）或亚甲基琥珀酸通常不属于哺乳动物的代谢物。使用基于NMR的代谢组学和（13）C标记，我们在巨噬细胞样VM-M3和RAW 264.7肿瘤细胞系以及受刺激和未受刺激的小鼠原代巨噬细胞中检测到了ITA。通过添加脂多糖和IFN-γ激活巨噬细胞可显著增加ITA的生成和分泌。粗细胞提取物通过顺-圆锥酸的脱羧反应合成ITA，表明哺乳动物具有新的顺-圆锥脱羧酶活性。我们的结果强调了之前未确定的与哺乳动物细胞中TCA循环代谢相关的生物合成途径，以及一种可能在基于巨噬细胞的免疫反应中发挥作用的新代谢产物。

PubMed免责声明

数字

图1
（A） VM-M3细胞甲醇提取物的2D gHSQC光谱（8×10⁶细胞）用25 mM培养[¹³C类₆]葡萄糖12小时。插图：衣康酸的结构。RAW 264.7细胞（10⁷细胞），（B）未刺激或（C）用10ng/mL LPS刺激24小时，以及来自小鼠巨噬细胞的提取物（8×10⁶用150 U/mL IFN-γ引发6 h，然后用10 ng/mL LPS孵育24 h，然后再用25 mM孵育，以刺激（D）未受刺激或（E）受刺激的细胞[¹³C类₆]葡萄糖12小时。对于光谱（A）–（C），nt=128，ni=128。对于光谱（D）和（E），nt=256，ni=128。

图2
（A）用10 ng/ml LPS刺激的RAW 264.7细胞培养物和（B）用[U-¹³C] 葡萄糖12小时，然后处理以分离包括ITA（*）在内的弱酸。每个光谱收集了6400个瞬态。

图3
衣康酸检测的代表性色谱痕迹。（A）作为衣康酸的一种结构异构体，柠檬酸标准品（5µg/mL）的保留时间为13.2 min，检测质量为129.0196（误差为2.3 ppm），而负离子模式下的理论质量为129.0193。（B）衣康酸标准品（5µg/mL）的保留时间为12.70 min，检测质量为129.0195（1.5 ppm误差）。（C）在VM-M3细胞系的细胞提取物中检测到衣康酸，检测质量为129.0195（1.5 ppm误差）。

图4
用[U-¹³C] 谷氨酰胺或[U-¹³C] 葡萄糖。来自[U的ITA标签方案-¹³C] 谷氨酰胺（（A，))和[U-¹³C] 葡萄糖（B和C），如果顺式-乌头脱羧酶（cADC）途径是活跃的。[美]-¹³C] 葡萄糖进入糖酵解并导致¹³C类_三-丙酮酸，可以作为¹³C类₂-乙酰辅酶A通过丙酮酸脱氢酶（PDH）或as¹³C类_三-草酰乙酸通过丙酮酸羧化酶（PC）。通过该途径合成的ITA的同位素应占主导地位¹³C类₁（仅PDH通量，（B，))或¹³C类₄（PC和PDH通量，（C，)). （D）与[U孵育后VM-M3细胞衣康酸、柠檬酸和乌头酸同位素的比较-¹³C] 葡萄糖：PDH通量产生的同位素极化，或PC/PDH焊剂[///]。

公式图像 — 图4
用[U-¹³C] 谷氨酰胺或[U-¹³C] 葡萄糖。来自[U的ITA标签方案-¹³C] 谷氨酰胺（（A，))和[U-¹³C] 葡萄糖（B和C），如果顺式-乌头脱羧酶（cADC）途径是活跃的。[美]-¹³C] 葡萄糖进入糖酵解并导致¹³C类_三-丙酮酸，可以作为¹³C类₂-乙酰辅酶A通过丙酮酸脱氢酶（PDH）或as¹³C类_三-草酰乙酸通过丙酮酸羧化酶（PC）。通过该途径合成的ITA的同位素应占主导地位¹³C类₁（仅PDH通量，（B，))或¹³C类₄（PC和PDH通量，（C，)). （D）与[U孵育后VM-M3细胞衣康酸、柠檬酸和乌头酸同位素的比较-¹³C] 葡萄糖：PDH通量产生的同位素极化，或PC/PDH焊剂[///]。

图5
*Cis公司*-RAW 264.7粗细胞裂解液中顺乌头酸脱羧酶（cADC）活性。的比较¹刺激RAW 264.7粗提物的H光谱（600 MHz），在37°C下孵育，存在（A）或不存在（B）4 mM顺式-乌头酸3小时。5.67 ppm的共振是残余的顺式-附庸(c-A） ●●●●。

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