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.2011年9月13日；30(19):3962-76.
doi:10.1038/emboj.2011.328。

FoxA1在雄激素受体与染色质结合、雄激素信号转导和前列腺癌中的双重作用

Biswajyoti Sahu公司 1, 马尔科·拉克索, 克里斯蒂安·奥瓦斯卡, 托马斯·米尔蒂, 伦丁, 安蒂·兰尼科, 安娜·桑基拉, 朱哈·佩卡·图鲁宁, 米凯尔·伦丁, Juho Konsti公司, 蒂娜·维斯特林, Stig Nordling公司, 奥利·卡利奥尼埃米, 桑普萨·豪塔尼埃米, 奥利·阿贾纳
附属公司

FoxA1在雄激素受体与染色质结合、雄激素信号转导和前列腺癌中的双重作用

Biswajyoti Sahu公司等。 欧洲工商管理硕士J. .

摘要

原发性肿瘤中雄激素受体（AR）水平高预示着前列腺癌特异性死亡率增加。然而，调节前列腺癌AR功能的机制尚不清楚。我们在此报道了一种新的叉头蛋白FoxA1在雄激素信号传导中的作用模式。除开创AR途径外，FoxA1缺失还引起LNCaP-1F5细胞染色质上AR结合位点（ARB）的广泛重新分布，这与雄激素依赖性基因表达特征的变化相当。我们确定了三类不同的ARB和雄激素应答基因：（i）独立于FoxA1，（ii）由FoxA1首创，（iii）被FoxA1掩盖，在FoxA1缺失时起作用。FoxA1耗竭还重新编程了VCaP细胞中的AR结合，以及LNCaP-1F5细胞中的糖皮质激素受体结合和糖皮质激素依赖性信号传导。重要的是，原发性前列腺肿瘤中FoxA1蛋白水平与疾病转归显著相关；高FoxA1水平与预后不良相关，而低FoxA1浓度，即使AR高表达，也预示着预后良好。FoxA1在雄激素信号和前列腺癌中的作用与在雌激素信号和乳腺癌中的不同。

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数字

图1
图1
LNCaP-1F5细胞中的AR和FoxA1池以及通过FoxA1耗竭AR池的再分配。(A类)共识顺式-FoxA1的元素是LNCaP-1F5细胞亲本AR池中最丰富的DNA基序。(B类)LNCaP-1F5细胞中AR和FoxA1结合位点之间的重叠（FDR<2%）。(C类)用FoxA1 mRNA特异性siRNA（siFoxA1）或对照siRNA（亲本）处理72小时的LNCaP-1F5细胞中FoxA1的耗竭。(D类)亲代（AR）和FoxA1-depleted（AR-siFoxA1）LNCaP-1F5细胞中ARB的重叠（FDR<2%）。(E类)尽管AR和FoxA1结合位点可能存在共区域化，但I类ARB独立于FoxA1。结合位点如下所示NKX3-1型和TMPRSS2型在亲代和六个FoxA1细胞中。(F类)第二类ARB需要FoxA1作为先锋因素。对于LPAR3号机组和DNM1L（DNM1L），ARB仅存在于亲代细胞中。(G公司)III类ARB涉及FoxA1作为阻遏物；AR结合仅发生在六个FoxA1细胞中。有两种ARB亚型：（i）FoxA1阻止AR募集到FoxA1结合的同一基因座(EVL公司)以及（ii）新的ARB出现在FoxA1之前未占用的场地(EDN2型).
图2
图2
VCaP细胞中FoxA1缺失。(A类)FoxA1 mRNA和蛋白质水平。用FoxA1 mRNA特异性siRNA（siFoxA1）或对照siRNA（亲本）处理VCaP细胞72小时。(B类)亲代和FoxA1-depleted VCaP细胞中ARB重叠（FDR<2%）。(C类)对亲代（白色条）和FoxA1-depleted（实心条）VCaP细胞中的新ARB进行直接ChIP验证。在进行ChIP分析之前，将细胞暴露于100 nM DHT（+）或载体（-）中2小时。显示了重复样本的平均值+s.e.m。
图3
图3
FoxA1在雄激素依赖性转录程序中的双重作用。(A类)维恩图显示了双亲和siFoxA1细胞中雄激素调节基因的数量。将细胞暴露于100 nM DHT中24 h，然后通过微阵列分离RNA，以使用1.7倍变化的截止值进行表达谱分析。(B类,C类)雄激素调节（上调和下调）和雄激素诱导依赖（稳定表达）基因与AR特有、AR和FoxA1共用、FoxA1特有的结合位点发生率之间的相关性，在亲本细胞中TSS的±100 kb窗口内(B类)在六个FoxA1细胞中(C类).***显著不同(P（P）<0.001）。(D类)接触DHT前后亲代和siFoxA1细胞雄激素调节转录物的无监督分层聚类。显示了生物复制样品的热图。(E类)小提琴图（Hintze和Nelson，1998）总结了FoxA1定义的三类基因中雄激素依赖性转录物的变化。
图4
图4
顶部取芯顺式-元素依据从头开始主题搜索。(A类)得分最高顺式-亲本细胞AR池中ARB的元素。(B类)顶部取芯顺式-亲本细胞FoxA1池中FoxA1结合位点的元素。(C类)顶部取芯顺式-FoxA1-independent ARB的元素。(D类)顶部取芯顺式-需要FoxA1开拓的ARB元素(E类)顶部取芯顺式-FoxA1耗尽时出现的新ARB的元素。(F类)CTCF作为过度代表顺式-在亲代细胞中的独特FoxA1结合位点和在六个FoxA1细胞中的新ARB中的元素。(G公司)顶部取芯顺式-FoxA1开创性ARB的元素，由扩展从头开始motif搜索，其中搜索中的核苷酸数量是35，而不是15，如(A类–F类).
图5
图5
亲代和FoxA1缺失细胞中的H3K4me2标记。(A类)亲代和siFoxA1细胞中AR-/FoxA1结合位点和H3K4me2标记CLDN8号机组和DNM1L（DNM1L）基因座。H3K4me2标记通过原始标签计数显示，实心黑条显示UCSC基因组浏览器上峰值调用后的结合位点。(B类)亲代和siFoxA1细胞中AR-/FoxA1结合位点和H3K4me2标记二月份和HIVEP1公司基因座。(C类)AR-/FoxA1-binding sites and H3K4me2 marks in parental and siFoxA1 cells at theETS2公司轨迹。FoxA1耗竭后的AR募集伴随着新的H3K4me2标记的出现。(D类)AR-/FoxA1结合位点和H3K4me2标记在亲本细胞（左面板）、六个FoxA1细胞（中面板）和FoxA1定义的三类ARB（右面板）中的分布。FoxA1依赖性ARB的H3K4me2标记分别显示为亲代（P）和FoxA1缺失细胞（F）。
图6
图6
亲代和FoxA1缺失LNCaP-1F5细胞中DHS位点的比较。(A类)DHS位点以及亲代和六个FoxA1细胞中的AR和FoxA1结合位点NKX3-1型和数据库接口基因座。组成性开放站点用红色箭头标记。(B类)DHS位点以及亲代和六个FoxA1细胞中的AR和FoxA1结合位点EDN2型和PTGES公司基因座。这个从头开始国土安全部网站用绿色箭头标记。EDN2型和PTGES公司这些基因仅在六个FoxA1细胞中受雄激素调节。(C类)国土安全部站点在FoxA1定义的三个ARB类别中的比例。FoxA1依赖性ARB的DHS位点分别显示为亲代（P）和FoxA1缺失细胞（F）。
图7
图7
LNCaP-1F5细胞中FoxA1的缺失导致GR结合的重新分布和GR依赖性转录程序的相应变化。(A类)亲代（GR）和FoxA1缺失细胞（GR–siFoxA1）中GRB（FDR<2%）的重叠分析。(B类)顶部取芯顺式-元素，由从头开始GRB不同亚类的模体搜索。(C类)在亲代和FoxA1缺失（siFoxA1）的LNCaP-1F5细胞中，Dex（分别为Dex-up和Dex-down）暴露上调和下调的基因数量。
图8
图8
前列腺癌组织标本中FoxA1蛋白表达与前列腺癌特异性生存率。(A类)两名患者前列腺癌和邻近非癌组织中的代表性FoxA1和AR染色模式。(B类)前列腺癌患者队列中FoxA1和AR染色强度的相关性(n个=350). (C类)根据原发肿瘤中FoxA1染色强度对350例前列腺癌患者的疾病特异性生存率。χ2=4.36.P（P）=0.04（对数-秩检验）。(D类)同一标本中根据FoxA1染色分类的高AR染色患者的疾病特异性生存率；消极-中等(n个=18）或高(n个=222). χ2=2.57.P（P）=0.10（对数库测试）。
图9
图9
FoxA1缺失后ARB和表达谱改变的前列腺癌相关基因示例。ARB在亲代（蓝色）和siFoxA1（红色）细胞中的分布，位于已知编码前列腺癌发展和/或进展相关基因的八个位点。带箭头的阴影数字（↑，上调；↓, 下调；↕, 无影响）是指在LNCaP-1F5细胞中暴露于100 nM DHT 24小时后编码mRNA的折叠诱导，如微阵列实验所确定。
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