Genomic sequencing of colorectal adenocarcinomas identifies a recurrent VTI1A-TCF7L2 fusion

doi:10.1038/ng.936

.2011年9月4日；43(10):964-968.

doi:10.1038/ng.936。

大肠腺癌基因组测序确定复发性VTI1A-TCF7L2融合

亚当·巴斯斯^#^1 2 三 4, 迈克尔·劳伦斯^#⁴, Lear E支架¹, 亚历克斯·H·拉莫斯^1 4, 约坦干燥机⁵, 克里斯蒂安·西布尔斯基斯⁴, 卡莉·索格内兹⁴, 道格拉斯·沃特⁴, 戈登·萨克塞纳⁴, 安德烈·西瓦琴科⁴, 瑞晶（Rui Jing）⁴, 梅丽莎·帕金⁴, 特雷弗·帕格^1 4, Roel G Verhaak公司^1 4, 尼古拉斯·斯特兰斯基⁴, 亚当·T·鲍廷¹, 乔迪·巴雷蒂纳⁴, 大卫·B·索利特⁶, 埃维·瓦基亚尼⁷, 邵文林⁸, Yuji Mishina公司⁸, 马库斯·沃穆特⁸, 何塞·希梅内兹⁹, 德里克·Y·蒋¹⁰, 萨宾娜·西尼奥雷蒂^11 12, 小威廉·G·凯林^1 2, 妮可·斯巴迪¹, 威廉·C·哈恩^1 2 三 4, 宇津浩士达（Yujin Hoshida）⁴, 舒吉·奥吉诺^{1 11 12 13}, 罗纳德·德皮尼奥^1 2 14 15, 琳达·琴^1 4 15 16, 列维·A·加拉韦^1 2 三 4, 查尔斯·S·富克斯^1 2 13, 何塞·巴塞尔加^9 17, 约瑟普·塔伯内罗⁹, 斯泰西·加布里埃尔⁴, 埃里克·S·兰德^4 18 19, 加德·盖兹⁴, 马修·梅尔森^{1 三 4 11}

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所肿瘤医学系。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。
^三美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症基因组发现中心。
⁴美国马萨诸塞州剑桥市布罗德学院。
⁵以色列Rehovot Weizmann科学研究所复杂系统物理系。
⁶美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心人类肿瘤和发病机制项目。
⁷美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心病理科。
⁸诺华生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥。
⁹西班牙巴塞罗那Passeig Vall d'Hebron Vall d'Hebron医院肿瘤内科。
¹⁰美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院病理学系。
¹²美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
¹³美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院医学部钱宁实验室。
¹⁴美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所贝尔弗应用癌症科学研究所。
¹⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院皮肤科。
¹⁷美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院血液和肿瘤科。
¹⁸美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
¹⁹美国马萨诸塞州剑桥市怀特海生物医学研究所。

^#贡献均等。

PMID： 21892161
预防性维修识别码：项目经理3802528
内政部： 1038/ng.936年10月10日

大肠腺癌基因组测序确定复发性VTI1A-TCF7L2融合

亚当·巴斯斯等。自然基因. 2011.

.2011年9月4日；43(10):964-968.

doi:10.1038/ng.936。

作者

亚当·巴斯斯^#^1 2 三 4, 迈克尔·S·劳伦斯^#⁴, Lear E支架¹, 亚历克斯·H·拉莫斯^1 4, 约坦干燥机⁵, 克里斯蒂安·西布尔斯基斯⁴, 卡莉·索格内兹⁴, 道格拉斯·沃特⁴, 戈登·萨克塞纳⁴, 安德烈·西瓦琴科⁴, 瑞晶（Rui Jing）⁴, 梅丽莎·帕金⁴, 特雷弗·帕格^1 4, Roel G Verhaak公司^1 4, 尼古拉斯·斯特兰斯基⁴, 亚当·T·鲍廷¹, 乔迪·巴雷蒂纳⁴, 大卫·B·索利特⁶, 埃维·瓦基亚尼⁷, 邵文林⁸, Yuji Mishina公司⁸, 马库斯·沃穆特⁸, 何塞·希梅内兹⁹, 德里克·Y·蒋¹⁰, 萨宾娜·西尼奥雷蒂^11 12, 小威廉·G·凯林^1 2, 妮可·斯巴迪¹, 威廉·C·哈恩^1 2 三 4, 宇津浩士达（Yujin Hoshida）⁴, 舒吉·奥吉诺^{1 11 12 13}, 罗纳德·德皮尼奥^1 2 14 15, 琳达·琴^1 4 15 16, 列维·A·加拉韦^1 2 三 4, 查尔斯·S·福克斯^1 2 13, 何塞·巴塞尔加^9 17, 约塞普·塔伯内罗⁹, 斯泰西·加布里埃尔⁴, 埃里克·S·兰德^4 18 19, 加德·盖兹⁴, 马修·梅尔森^{1 三 4 11}

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。
^三美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症基因组发现中心。
⁴布罗德研究所，美国马萨诸塞州剑桥市。
⁵以色列Rehovot Weizmann科学研究所复杂系统物理系。
⁶美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心人类肿瘤和发病机制项目。
⁷美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心病理科。
⁸诺华生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥。
⁹西班牙巴塞罗那Passeig Vall d'Hebron Vall d'Hebron医院肿瘤内科。
¹⁰美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院病理学系。
¹²美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
¹³美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院医学部钱宁实验室。
¹⁴美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所贝尔弗应用癌症科学研究所。
¹⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院皮肤科。
¹⁷美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院血液科和肿瘤科。
¹⁸美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
¹⁹美国马萨诸塞州剑桥市怀特海生物医学研究所。

^#贡献均等。

PMID： 21892161
预防性维修识别码：项目经理3802528
内政部： 1038/ng.936年10月10日

摘要

先前的研究已经确定了大肠腺癌复发的致癌突变，并调查了11名受影响个体的蛋白编码基因外显子突变。在这里，我们报告了9例结直肠癌患者的全基因组测序，包括原发性结直肠癌和匹配的相邻非肿瘤组织，其平均覆盖率分别为30.7倍和31.9倍。我们发现每个肿瘤平均有75个体细胞重排，包括染色体对之间复杂的易位网络。11个重排编码预测的帧内融合蛋白，包括97例结直肠癌中3例发现的VTI1A和TCF7L2的融合。虽然TCF7L2编码TCF4，与β-连环蛋白在结直肠癌发生中协同作用，但融合缺乏TCF4β-连环素结合域。我们使用RNA干扰介导的敲除技术，发现一个含有融合基因的结直肠癌细胞系依赖于VTI1A-TCF7L2进行非依赖性生长。这项研究显示，以前未确定的大肠癌基因组重排水平可能导致基本基因融合和其他致癌事件。

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数字

图1
在9个大肠肿瘤中检测到的DNA结构重排和拷贝数改变显示为CIRCOS图。染色体端到端呈圆形排列，每个染色体的细胞带标记在外环中。内环显示从全基因组测序推断出的拷贝数数据，蓝色表示缺失，红色表示获得。在圆圈内，重排显示为弧，其中染色体内事件显示为绿色，染色体间易位显示为紫色。

图2
两种结直肠癌染色体对之间的复杂重排。图的中央部分包含所有染色体上的拷贝数剖面，并在x个轴和复制数比率（log2）的比例年每个图的轴。上图显示了肿瘤CRC-4，下图显示了CRC-6的拷贝数分布，黑点标记了沿基因组中每个基因座推断的拷贝数比。上面的插入框显示了CRC-4染色体8（深蓝色）和20（赭石色）的拷贝数和重排的详细视图，着丝粒标记为紫色圆圈。dRanger检测到的重排显示为绿色（染色体内）和紫色（染色体间）。下部的插入框显示CRC-6的详细拷贝数和重排图像，插入框显示5号染色体（红色）和11号染色体（灰色），并用线条标记基因组重排的位置。

图3
复发性基因融合*VTI1A型*和*TCF7L2型*. (一)上部示意图描述了外显子（垂直线）在*VTI1A型*和*TCF7L2型*，它们位于染色体10上彼此相邻。放大显示了在肿瘤CRC-9中发现的不一致的配对读码的位置，其中一个读码（用蓝色标记）位于*VTI1A型*另一个阅读（标记为红色）是在*TCF7L2型*. (b)上图描述了融合生成的预测融合转录本的结构。插图中描述了跨越两个内含子融合的精确读数（用闪电标记），读数区域与原始值相对应*VTI1A型*蓝色内含子和*TCF7L2型*红色(**c（c）**)天然蛋白质结构域*VTI1A型*和*TCF4-TCF7L2型*，包括TCF4的两个备用C端子尾部，如图所示。以下是由融合基因外显子3编码的融合蛋白的结构*VTI1A型*第4外显子*TCF7L2型*CRC-9中确定。融合的两个变体显示为来自NCI-H508细胞系的数据，并显示编码全长（E-tail）和较短（B-tail）C末端的变体均表达（数据未显示）。(d日)相对表达式的测量*VTI1A-TCF7L2*用两种短发夹RNA构建物中的一种感染NCI-H508细胞中的mRNA，靶向融合基因，相对于靶向控制载体感染细胞中的表达*绿色荧光粉*. (**e（电子）**)NCIH508细胞系的锚定非依赖性生长，表达*VTI1A-TCF7L2*和阴性对照DLD-1大肠腺癌细胞在RNA干扰介导的敲除*VTI1A-TCF7L2*与对照击倒靶向相比*绿色荧光粉*.

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