Accelerated and progressive and lethal liver fibrosis in mice that lack interleukin (IL)-10, IL-12p40, and IL-13Rα2

doi:10.1053/j.gastro.2011.08.008

.2011年12月；141(6):2200-9.

doi:10.1053/j.gastro.2011.08.008。 Epub 2011年8月22日。

在缺乏白细胞介素（IL）-10、IL-12p40和IL-13Rα2的小鼠中加速、进行性和致死性肝纤维化

玛格丽特·曼汀·凯恩¹, 艾伦·W·契弗, 马克·威尔逊, 萨蒂什·马达拉, 劳拉·梅根啤酒, Thirumalai R Ramalingam公司, 托马斯·韦恩

附属公司

PMID： 21864478
PMCID公司： PMC3221932型
内政部： 10.1053/j.gastro.2011.08.008

在缺乏白细胞介素（IL）-10、IL-12p40和IL-13Rα2的小鼠中加速、进行性和致死性肝纤维化

Margaret M Mentink Kane女士等。胃肠病学. 2011年12月.

.2011年12月；141(6):2200-9.

doi:10.1053/j.gastro.2011.08.008。 Epub 2011年8月22日。

作者

玛格丽特·曼汀·凯恩¹, 艾伦·W·契弗, 马克·威尔逊, 萨蒂什·马达拉, 劳拉·梅根啤酒, Thirumalai R Ramalingam公司, 托马斯·韦恩

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所寄生虫病实验室屏障免疫与修复项目。

PMID： 21864478
PMCID公司： PMC3221932型
内政部： 10.1053/j.gastro.2011.08.008

摘要

背景和目标：进行性纤维化导致几种慢性疾病的发病率；它通常发展缓慢，因此控制其发展和解决的机制很难建模。蛋白白细胞介素（IL）-10、IL-12p40和IL-13Rα2调节感染蠕虫寄生虫曼氏血吸虫后的肝纤维化。我们研究了这些介质是否相互作用减缓血吸虫病小鼠肝纤维化的进展。

方法：将IL-10（-/-）、IL-12/23（p40）（-/--）和IL-13Rα2（-/---）小鼠杂交产生三重敲除（TKO）小鼠。我们对这些小鼠进行了研究，以确定这3种免疫反应负调控因子的同时缺失是否会加速曼氏沙门氏菌感染后肝纤维化的死亡率。

结果：与野生型小鼠相比，TKO小鼠中曼氏沙门氏菌引起的炎症、肝纤维化和死亡率显著增加；100%的TKO小鼠在感染后10周内死亡。发病率和死亡率与门脉高压、肝脾肿大、胃肠道出血、腹水、血小板减少、食管和胃静脉曲张、贫血和肝酶水平升高有关，这些都是晚期肝病的特征。IL-10、IL-12p40和IL-13Rα2降低了纤维化前细胞因子IL-13的产生和活性。抗IL-13的中和抗体降低了曼氏沙门氏菌感染后TKO小鼠的发病率和死亡率。

结论：IL-10、IL-12p40和IL-13Rα2协同抑制曼氏沙门氏菌感染小鼠的肝纤维化。该模型快速重现了在晚期肝硬化患者中观察到的许多并发症，因此可用于评估正在开发的抗纤维化试剂对血吸虫病或其他与T-helper 2细胞介导的免疫反应相关的纤维化疾病的疗效。

PubMed免责声明

数字

**图1。TKO小鼠的纤维化、炎症和死亡率增加**
**（A）**的存续*曼氏迭宫绦虫*感染BALB/c（11只）和TKO（13只）小鼠，代表5个独立实验。**（B）**肝羟脯氨酸含量以μmoles/gram肝组织、μmoles/总肝和μmoles/1000表示*曼索尼*鸡蛋**（C）**感染后8周肉芽肿大小。每个圆圈代表一只单独的老鼠，并标出平均值±SEM。数据代表4个独立实验。(D类)8周龄Picrosirus红染石蜡包埋肝脏切片(电子)7.5wk pi时肝脏肉芽肿相关CD4+淋巴细胞产生的细胞因子。对两项独立研究进行了代表性分析。散点图描述了CD4+细胞因子分析（如电子)水平条显示平均值的两个组合实验。星星表示双尾学生的重要性t吨-测试***P（P）*<0.005.

**图2。内源性负调控因子在肝脏中的代偿性表达**
(A类)BALB/c（N=9）、IL-13α在肝脏中的基因表达^−/−（N=7），IL-10^−/−（N=8），IL-12^−/−（N=7），IL-10/IL-12（p40）^−/−（N=8），IL-12（p40）/IL-13α2^−/−（N=6），IL-10/IL-13Rα2^−/−（N=7）和IL-10/IL-12（p40）/IL-13α2^−/−（N=5）小鼠感染8周后*曼氏迭宫绦虫*基因表达根据HPRT标准化，并表现为相对于幼年BALB/c小鼠肝脏表达的“倍增加”。该分析代表了两个独立的实验。

**图3。缺乏一种、两种或三种IL-13内源性调节因子的小鼠肝纤维化加重**
**（A）**显示的小鼠感染了35只尾蚴*曼氏迭宫绦虫*然后处死wk8pi，测定肝组织羟脯氨酸含量。由于个体小鼠之间感染强度的差异，最后的hypro值进行了调整，以考虑到*曼索尼*卵子沉积在肝脏中。报告的hypro值为hypro/gram，调整为10000个组织鸡蛋。数据由两个独立实验组合而成，表示为盒子和胡须图，水平线代表中间值，胡须延伸至最高和最低值，圆圈处显示离群值。（异常值定义为低于第1个百分位，大于第99个百分位数）。与TKO小鼠相比，所有BALB/c WT、单KO和双KO菌株的肝脏羟脯氨酸值显著降低（所有组的p≤0.003）(B类)肝脏*前胶原6a1*8wkpi的mRNA水平表现为相对于幼年小鼠肝脏表达的“倍增加”。(*,第页与所有七个对照菌株相比，TKO小鼠≤0.03。(C类)感染35条尾蚴后的存活率*曼氏迭宫绦虫*（每组≥9只）。与所有7个对照组相比，TKO存活率显著加快。数据是3个独立生存实验的代表性数据（未显示单个KO小鼠的数据，以清楚显示数字）。

**图4。感染TKO小鼠贫血、血小板减少和脾肿大加重**
**（A）**8周血液中的红细胞、血小板、白细胞、血红蛋白和红细胞压积*曼氏迭宫绦虫*-感染小鼠（每组5-8只）。(B类)在感染8周的TKO小鼠中，沿着感染TKO的浆膜表面检测到的曲张静脉曲张和肠系膜小静脉充血更容易发生(C类)脾肿大描述为体重百分比（每组8只小鼠）和BALB/c和TKO小鼠的三个代表性脾脏图像。(D类)8wk pi时血清中的肝酶包括：天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶（ALK）（每次试验n≥4只小鼠）(电子)6和8WK pi.*的粪便潜血检测，*P（P）*≤ 0.02, **,*P（P）*≤ 0.002, ***,*P（P）*≤ 0.0002.

**图5。阻断IL-13抑制肝纤维化并逆转贫血*曼氏迭宫绦虫*感染**
(A类)感染35只尾蚴的小鼠*曼氏迭宫绦虫*以及在第5周至第8周期间，以每只小鼠0.5毫克/周的剂量腹腔注射大鼠抗鼠IL-13（IgG2a）或对照（GL113）抗体。在第8周处死小鼠，用肝羟脯氨酸测定肝纤维化（每组6-9只小鼠）。(B类)整个肝脏*前胶原6a1*实时PCR检测mRNA表达。(C类)的存续*曼氏迭宫绦虫*用抗IL-13或cIgG治疗感染的TKO。**（D）**在5倍放大的偏振光下，云杉红色染色的肝脏切片。(电子)感染BALB/c和TKO小鼠，然后用对照IgG或抗IL-13和肝素化血液治疗，分析红细胞、血小板、血红蛋白和红细胞压积。

**图6。抗IL-13治疗使TKO小鼠免于死亡*曼氏迭宫绦虫*感染**
30只TKO小鼠暴露于25-35只尾蚴*曼氏迭宫绦虫*从WK5到WK12π，10只小鼠未经治疗（闭合圈）；10只小鼠接受cntrl IgG（开方形），10只小鼠接收大鼠抗IL-13抗体（闭方形）。以2×/周的剂量给小鼠注射0.5mg抗体，每周监测存活率。(B类)在8周pi的幼稚、对照IgG或抗IL-13治疗条件下，TKO的典型尸检图像。

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