HIF-1-dependent expression of angiopoietin-like 4 and L1CAM mediates vascular metastasis of hypoxic breast cancer cells to the lungs

doi:10.1038/onc.2011.365

.2012年4月5日；31(14):1757-70.

doi:10.1038/onc.2011.365。 Epub 2011年8月22日。

HIF-1依赖性血管生成素样4和L1CAM的表达介导缺氧性乳腺癌细胞向肺部的血管转移

H Zhang（张先生）¹, C C L Wong先生, H魏, D M吉尔克斯, P可兰加思, P查图尔维迪, L Schito公司, J Chen（陈）, B克里希纳马查里, 小P T Winnard, V拉曼, L Zhen先生, W A Mitzner公司, 苏库马尔, G L塞门扎

附属公司

PMID： 21860410
预防性维修识别码： PMC3223555型
内政部： 2018年10月10日/2011.365年1月1日

HIF-1依赖性血管生成素样4和L1CAM的表达介导缺氧性乳腺癌细胞向肺部的血管转移

H Zhang（张先生）等。癌基因. 2012.

.2012年4月5日；31(14):1757-70.

doi:10.1038/onc.2011.365。 Epub 2011年8月22日。

作者

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所血管项目，邮编21205。

PMID： 21860410
预防性维修识别码： PMC3223555型
内政部： 2018年10月10日/2011.365年1月1日

勘误表in

更正：HIF-1依赖性血管生成素样4和L1CAM的表达介导缺氧性乳腺癌细胞向肺部的血管转移。
Zhang H、Wong CCL、Wei H、Gilkes DM、Korangath P、Chaturvedi P、Schito L、Chen J、Krishnamachary B、Winnard PT Jr、Raman V、Zhen L、Mitzner WA、Sukumar S、Semenza GL。张华等。致癌物。2021年2月；40(8):1552-1553. doi:10.1038/s41388-020-01618-z。致癌物。2021 PMID：33452464 没有可用的摘要。

缩回

撤回说明：HIF-1依赖性血管生成素样4和L1CAM的表达介导缺氧性乳腺癌细胞向肺部的血管转移。
Zhang H、Wong CCL、Wei H、Gilkes DM、Korangath P、Chaturvedi P、Schito L、Chen J、Krishnamachary B、Winnard PT Jr、Raman V、Zhen L、Mitzner WA、Sukumar S、Semenza GL。张华等。致癌物。2023年7月；42(28):2234. doi:10.1038/s41388-023-02720-8。致癌物。2023 PMID：37221224 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

大多数乳腺癌（BrCa）死亡病例是由血管转移引起的。BrCa细胞必须通过内皮细胞（EC）注入原发性肿瘤中的血管，然后粘附在EC上并在转移部位渗出。在本研究中，我们证明通过RNA干扰或地高辛治疗抑制BrCa细胞中的低氧诱导因子（HIF）活性可抑制原发性肿瘤生长，并通过阻断血管生成素样4（ANGPTL4）和L1细胞粘附分子（L1CAM）的表达来抑制Br钙细胞向肺部的转移。ANGPTL4是一种抑制EC-EC相互作用的分泌因子，而L1CAM增加BrCa细胞对EC的粘附。干扰HIF、ANGPTL4或L1CAM表达可抑制BrCa细胞向肺部的血管转移。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
HIF-1促进乳腺癌向肺部转移。(A类)用编码针对HIF-1α（sh1α）、HIF-2α（sh2α）或两者（DKD）或空载体（EV）的短发夹RNA的慢病毒载体稳定转染MDA-MB-231细胞。细胞暴露于20%或1%O₂用全细胞裂解物和抗HIF-1α、HIF-2α或β-肌动蛋白抗体进行4h的免疫印迹分析。(**B–F类**)将每个MDA-MB-231亚克隆植入SCID小鼠的乳腺脂肪垫（MFP）中(n个=每个亚克隆5只小鼠）。原发肿瘤体积(B类)从第9天到第24天测定（平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05与EV（通过双向方差分析）。第24天，采集原发肿瘤进行免疫印迹分析(C类)固定一个肺，石蜡包埋切片用苏木精-伊红染色(D类)和肿瘤转移灶(箭头)被计算在内(E类). 为了确定总的肺转移性乳腺癌细胞负荷，从对侧肺中纯化基因组DNA，并使用来自*香港2号*基因，结果归一化为EV组(F类). 对于E类和F类，显示平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05与EV（学生的t吨测试）。(**G–J型**)将亲代MDA-MB-231细胞植入SCID小鼠的MFP中(n个=5个/组），从植入后14天开始每天腹腔注射生理盐水或地高辛（2 mg/kg）。原发肿瘤体积(**G公司**)每3-5天测定一次（平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05与盐水；单向方差分析）。肺切片用苏木精-伊红染色(**H（H）**)和转移灶(箭头)被计算在内(我). 用人特异性引物对肺总DNA进行qPCR分析，并将结果归一化为盐水组(J型). 对于我和J型，显示平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05与盐分（学生的t吨测试）。

图2
HIF-1调节乳腺癌细胞与内皮细胞的相互作用。(**A–C**)在改良的Boyden室中，将人脐静脉内皮细胞（HUVEC）单层暴露于来自(**A–B**)MDA-MB-231子克隆（EV或DKD）或(C类)在20%或1%O培养的亲代MDA-MB-231细胞（用载体或100nM地高辛处理）₂48小时后，加入CMFDA标记的原始MDA-MB-231细胞，并在荧光显微镜下计算侵入HUVEC单层的细胞数量（平均值±SD；n个= 9; *,*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%(B类)或车辆-20%(C类);^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%(B类)或车辆-1%(C类); 学生的t吨测试）。(D类)HUVEC单层暴露于来自MDA-MB-231细胞（EV、DKD或用100nM地高辛处理的EV）的CM，所述细胞在20%或1%O下培养₂48小时后，测量跨内皮电阻（TER），并将其归一化为EV-20%（平均值±SD；n个= 6; *,*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%；学生的t吨测试）。(E类)MDA-MB-231细胞（EV或DKD）在20%或1%O培养基中培养₂在存在（EV+地高辛）或不存在（EV和DKD）用CMFDA标记的100nM地高辛的情况下持续48小时，并测定它们与HUVEC单层的粘附性（平均值±SD；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%；学生的t吨测试）。

图3
HIF-1促进乳腺癌细胞外渗。(**A–C**)表达GFP的MDA-MB-231细胞（EV或DKD）在20%或1%培养基中培养₂持续48小时，然后注射到SCID小鼠的尾静脉中。1周后，处死小鼠，并用荧光标记的isolectin B4对肺切片进行染色(A类). 外渗表达GFP的癌细胞(*黄色的*)在isolectin B4染色的肺组织中(红色)被计算在内(B类). 为了量化肺乳腺癌（BrCa）细胞负荷，使用人类特异性引物通过qPCR分析肺总DNA，并将结果归一化为EV-20%(C类). 在B类和C类，显示平均值±SEM(n个= 5); *,*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%；学生的t吨测试。(**D–F型**)MDA-MB-231细胞（EV或DKD）在20%或1%O培养基中培养₂48小时，然后注射到SCID小鼠的尾静脉。3周后，取肺，切片用苏木精-伊红染色(D类)和肿瘤转移灶(箭头)被计算在内(E类). 为了确定肺BrCa细胞负荷，使用人特异性引物通过qPCR分析肺总DNA，并将结果归一化为EV-20%(F类). 在E类和F类，平均值±SEM(n个=4–5）；*，*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%（学生t吨测试）。(**G–H（G–H）**)将稳定表达萤火虫荧光素酶的MDA-MB-231细胞注射到SCID小鼠的尾静脉中，然后每日IP注射生理盐水或地高辛（2 mg/kg）。在注射后第10天和第21天进行生物发光成像(**G公司**). 第21天，用人特异性引物qPCR分析肺DNA，结果（BrCa负荷；平均值±SEM，n个=5）归一化为盐水(**H（H）**). *,*P（P）*<0.05 vs Saline（学生t吨测试）。

图4
ANGPTL4表达受HIF-1调节，并抑制EC-EC相互作用。(A类)MDA-MB-231亚克隆在20%或1%O培养₂24 h后，通过逆转录（RT）qPCR测定ANGPTL4 mRNA的表达，相对于EV-20%（平均值±标准偏差，n个= 3); *,*P（P）*<0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%；学生的t吨测试。(B类)MDA-MB-231亚克隆在20%或1%O培养₂48小时后，用免疫印迹法测定ANGPTL4和β-肌动蛋白的表达。(C类)父母MDA-MB-231细胞在20%或1%O培养基中培养₂在指示浓度的地高辛存在下持续48小时。通过免疫印迹法测定HIF-1α、ANGPTL4和β-肌动蛋白水平。(D类)通过RT-qPCR（平均值±SD；n=5；*，*P（P）*< 0.05; 学生的t吨测试）。(E类)细胞在20%或1%O培养基中培养₂使用抗HIF-1α或对照IgG进行染色质免疫沉淀（ChIP），然后使用*角蛋白4，乳酸脱氢酶*、和*RPL13A型*引物。来自抗HIF-1α：IgG ChIP并归一化为20%O的qPCR信号的比率₂显示条件。(F类)包含HIF-1结合位点的56-bp核苷酸序列*角点4*将ChIP鉴定的基因插入萤火虫荧光素酶载体pGL2-Promoter（pGL2-HRE）。细胞与pSV-Renilla和pGL2-HRE或空载体（pGL2）共转染，在20%或1%的培养基中培养₂24h后，测定萤火虫与Renilla荧光素酶的比值（平均值±SEM**P（P）*< 0.05与pGL2-1%或pGL2-HRE-20%）。(**G–I**)稳定表达非靶向shRNA（shNT）或靶向ANGPTL4（shA4-2，shA4-4）的两个独立shRNA中的任何一个的MDA-MB-231细胞在20%或1%的培养基中培养₂并分析了：(**G公司**)ANGPTL4 mRNA（RT-qPCR；n=3）和蛋白质(插入)层次；(**H（H）**)CM对内皮细胞经皮阻力（TER）的影响；n个= 6); 以及(我)HUVEC单层侵入(n个= 9). 所示数据为平均值±标准差；*，*P（P）*< 0.05与shNT-20%；^#,*P（P）*< 0.05与shNT-1%（学生的t吨测试）。(**J–L**)用空表达载体（pBabe）或编码ANGPTL4的载体（pAngptl4）稳定转染的MDA-MB-231 DKD细胞在20%或1%的培养基中培养₂持续48小时并分析：(J型)ANGPTL4、HIF-1α和β-肌动蛋白表达；以及CM对(**K（K）**)TER公司(n个=6）和(**L（左）**)HUVEC单层侵入(n个= 9). 所示数据为平均值±SD；*，*P（P）*<0.05（学生的t吨测试）。

图5
ANGPTL4增强乳腺癌细胞向肺部的转移。(**A–C**)将MDA-MB-231 DKD细胞的pBabe和pAngptl4亚克隆注射到SCID小鼠的尾静脉。1周后，采集肺组织，用isolectin B4和表达GFP的癌细胞染色切片(A类)在荧光显微镜下计数(B类). 为了确定肺BrCa负荷，使用GFP引物通过qPCR分析肺DNA，结果（平均值±SEM，n个=5）归一化为pBabe(C类). *,*P（P）*<0.05（学生的t吨测试）。(D类)将pBabe和pAngptl4亚克隆注射到SCID小鼠的尾静脉。3周后，用GFP引物和结果（BrCa负荷；平均值±SEM，n个=5）归一化为pBabe。*，*P（P）*<0.05（学生的t吨测试）。(E类)稳定表达shNT或shA4-2的MDA-MB-231细胞在20%或1%O培养基中培养₂48小时后注射到SCID小鼠尾静脉。3周后，用qPCR分析肺DNA香港2号引物和结果（平均值±SEM，n个=5）归一化为shNT-20%。*，*P（P）*< 0.05与shNT-20%；^#,*P（P）*< 0.05与shNT-1%（学生的t吨测试）。(**F–I型**)将稳定表达shA4-2或shNT的MDA-MB-231细胞植入SCID小鼠的MFP中。原发肿瘤体积(F类)每3-5天测定一次；N.S.，无显著性（ANOVA）。肺切片用苏木精-伊红染色(**G公司**)并对转移灶进行计数(**H（H）**). 肺DNA进行人类特异性qPCR香港2号引物(我). 显示平均值±SEM数据(n个= 5); *, P<0.05 vs shNT（学生t吨测试）。

图6
L1CAM受HIF-1调节并刺激EC癌细胞相互作用。(A类)MDA-MB-231亚克隆在20%或1%O培养₂24 h后，通过RT-qPCR分析L1CAM mRNA（平均值±SD，n个= 3). *,*P（P）*< 0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%；学生的t吨测试。(B类)MDA-MB-231亚克隆在20%或1%O培养₂48h后，用免疫印迹法测定L1CAM和β-actin蛋白水平。图中显示了归一化为EV-20%的L1CAM:β-actin信号强度的比率。(C类)父母MDA-MB-231细胞在20%或1%O培养基中培养₂在显示浓度的地高辛和细胞裂解物存在下持续48h，进行免疫印迹分析。(D类)采用RT-qPCR（平均值±SD；n个= 5; *,*P（P）*< 0.05与盐分）。(**E–F**)稳定表达非靶向shRNA（shNT）或靶向L1CAM（shL1-3，shL1-5）的两个独立shRNA中的任何一个的MDA-MB-231细胞在20%或1%培养基中培养₂并分析了：(E类)L1CAM mRNA和蛋白质(插入)表达；以及(F类)粘附HUVEC单层（平均值±SD；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05与shNT-20%；^#,*P（P）*< 0.05与NT-1%；学生的t吨测试）。(**G–H（G–H）**)用空载体（pcDNA3）或编码L1CAM的载体（pL1CAM）稳定转染MDA-MB-231 EV细胞和DKD细胞，在20%或1%培养基中培养₂持续48小时并分析：(**G公司**)L1CAM、HIF-1α和β-肌动蛋白表达；以及(**H（H）**)粘附HUVEC单层（平均值±SD；n个= 3; *,*P（P）*< 0.05与pcDNA3；学生的t吨测试）。

图7
L1CAM促进乳腺癌细胞向肺部转移。(**A–C**)将稳定转染pcDNA3或pL1CAM的MDA-MB-231 DKD细胞注入SCID小鼠尾静脉。1周后，采集肺组织，用isolectin B4和表达GFP的癌细胞染色切片(A类)在荧光显微镜下计数(B类). 为了确定肺BrCa负荷，使用GFP引物通过qPCR分析肺DNA，结果（平均值±SEM，n个=5）归一化为pcDNA3(C类). *,*P（P）*<0.05（学生的t吨测试）。(D类)将MDA-MB-231 DKD细胞的pcDNA3和pL1CAM亚克隆注射到SCID小鼠尾静脉。3周后，用GFP引物和结果（BrCa负荷；平均值±SEM，n个=5）归一化为pcDNA3.*，*P（P）*<0.05（学生的t吨测试）。(E类)稳定表达shNT或shL1-3的MDA-MB-231细胞在20%或1%O培养基中培养₂48小时后注射到SCID小鼠尾静脉。3周后，用qPCR对肺DNA进行分析*香港2号*引物和结果（平均值±SEM，n个=5）归一化为shNT-20%。*，*P（P）*< 0.05与shNT-20%；^#,*P（P）*< 0.05与shNT-1%（学生的t吨测试）。(**F–I型**)将稳定表达shL1-3或shNT的MDA-MB-231细胞植入SCID小鼠的MFP中。原发肿瘤体积(F类)每3-5天测定一次（平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05; 方差分析）。肺切片用苏木精-伊红染色(**G公司**)，并计算转移灶(**H（H）**). 肺DNA用于通过qPCR定量人类的转移负担*香港2号*引物(我). 平均值±SEM(n个= 5); *, P<0.05 vs shNT（学生t吨测试）。

图8
HIF-1调节ANGPTL4和L1CAM的表达，并促进MDA-MB-435细胞向肺部的转移。(**A–C**)用编码针对HIF-1α（sh1α）、HIF-2α（sh2α）或两者（DKD）的短发夹RNA的慢病毒载体或用空载体（EV）稳定转染的MDA-MB-435细胞在20%或1%O下培养₂24小时(**A–B**)或48(C类)h.角蛋白4(A类)和L1CAM(B类)mRNA表达通过RT-qPCR测定，相对于EV-20%（平均值±SD，n个= 3); *,*P（P）*<0.05与电动汽车-20%；^#,*P（P）*< 0.05与EV-1%（学生t吨测试）。用免疫印迹法测定蛋白质表达(C类). (**D–G型**)将MDA-MB-435细胞植入SCID小鼠的MFP中(n个=5个），从植入后7天开始每天IP注射生理盐水或地高辛（2 mg/kg）。每3-5天测定一次肿瘤体积(D类). *, P<0.05与盐分（方差分析）。肺切片用苏木精-伊红染色(E类)并测定转移瘤占肺总面积的百分比(F类). 用qPCR分析肺部DNA香港2号引物和结果（平均值±SEM，n个=5）归一化为盐水(**G公司**). *,*P（P）*< 0.05与盐分（学生的t吨测试）。(**H（H）**)地高辛和阿霉素联合治疗的疗效。对携带MDA-MB-231异种移植物的小鼠进行治疗，从时间0开始，每天注射地高辛（1 mg/kg IP）或每周注射阿霉素（2 mg/kg IV）或同时注射两者。每周测定肿瘤体积（平均值±SEM，n个= 8). **P（P）*<0.05（方差分析）用于指示比较。(我)HIF-1依赖性ANGPTL4和L1CAM表达在缺氧BrCa细胞向肺部血管转移中的作用。原发性BrCa和肺转移分别用顶部和底部的白色和黄色箭头表示。

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[5] Bos R、Zhong H、Hanrahan CF、Mommers EC、Semenza GL、Pinedo HM等。乳腺癌发生过程中低氧诱导因子1α的水平。2001年国家癌症研究所杂志；93:309–314.-公共医学

[6] Bos R、Zhong H、Hanrahan CF、Mommers EC、Semenza GL、Pinedo HM等。乳腺癌发生过程中低氧诱导因子1α的水平。2001年国家癌症研究所杂志；93:309–314.-公共医学

[7] Buffa FM、Harris AL、West CM、Miller CJ。对多种癌症的大型荟萃分析揭示了一个常见的、紧凑的、预后良好的缺氧后基因。英国癌症杂志。2010;102:428–435.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Buffa FM、Harris AL、West CM、Miller CJ。对多种癌症的大型荟萃分析揭示了一个常见的、紧凑的、预后良好的缺氧后基因。英国癌症杂志。2010;102:428–435.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Cailleau R、Young R、OlivéM、Reeves WJ、。，来自胸腔积液的乳腺癌细胞系。美国国家癌症研究所杂志，1978年；53:661–674.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Cailleau R、Young R、OlivéM、Reeves WJ、。，来自胸腔积液的乳腺癌细胞系。美国国家癌症研究所杂志，1978年；53:661–674.-项目管理咨询公司-公共医学

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HIF-1依赖性血管生成素样4和L1CAM的表达介导缺氧性乳腺癌细胞向肺部的血管转移

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