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2011年11月;32(11):1615-24.
doi:10.1093/carcin/bgr190。 Epub 2011年8月22日。

蛋白激酶Cζ是肿瘤结肠细胞系典型Wnt信号通路的正调节剂

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蛋白激酶Cζ是肿瘤结肠细胞系典型Wnt信号通路的正调节剂

路易斯·贝尔纳多·卢纳·尤洛等。 致癌作用 2011年11月

摘要

结肠上皮是一种不断更新的组织,具有动态的细胞周转。Wnt通路是其体内平衡的关键调节器,在很大比例的结肠癌中发生改变。蛋白激酶C(PKC)家族的丝氨酸/苏氨酸激酶也参与结肠肿瘤的形成和进展;然而,人们对它们在Wnt途径中所起的分子作用知之甚少。相互共免疫沉淀和免疫荧光研究表明,PKCζ主要与肿瘤结肠细胞中的β-连环蛋白相互作用,后者过度表达该PKC亚型。药物抑制、小干扰RNA介导的PKCζ的敲除或其在肿瘤SW480细胞中的显性阴性表达以剂量依赖性的方式阻断了β-catenin介导的组成转录活性、细胞增殖和Wnt靶基因c-myc的表达。值得注意的是,PKCζ稳定缺失的细胞在移植小鼠中表现出降低的致瘤活性。我们表明,PKCζ在一种不涉及β-连环蛋白降解的机制中发挥作用,因为在存在蛋白体抑制剂和表达β-连环素降解抗性突变体的细胞中,PKCξ抑制所产生的作用也得到了实现。研究发现,PKCζ活性调节了β-连环蛋白的核定位,因为PKCξ的抑制以轻霉素B敏感的方式诱导β-连环素从细胞核快速输出到细胞质。综上所述,我们的结果表明,非典型PKCζ在典型Wnt通路的正调控中起着重要作用。

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