Polycomb eviction as a new distant enhancer function

doi:10.1101/gad.16985411

.2011年8月1日；25(15):1583-8.

doi:10.1101/gad.16985411。

多梳驱逐作为一种新的远距离增强功能

道格拉斯·维尼曼¹, 马格纳斯D林奇, 马可·德戈比, 大卫·加里克, 杰奎琳·夏普, 杰奎琳·斯隆-斯坦利, 安德鲁·J·H·史密斯, 道格拉斯·R·希格斯

附属公司

PMID： 21828268
PMCID公司：项目经理1182025
内政部： 10.1101克/加仑.16985411

多梳驱逐作为一种新的远距离增强功能

道格拉斯·维尼曼等。基因开发. 2011.

.2011年8月1日；25(15):1583-8.

doi:10.1101/gad.16985411。

作者

道格拉斯·维尼曼¹, 马格纳斯D林奇, 马可·德戈比, 大卫·加里克, 杰奎琳·夏普, 杰奎琳·斯隆-斯坦利, 安德鲁·J·H·史密斯, 道格拉斯·R·希格斯

附属

¹英国牛津大学威瑟尔分子医学研究所，约翰·拉德克利夫医院，牛津OX3 9DS，MRC分子血液学单元。

PMID： 21828268
PMCID公司：项目经理1182025
内政部： 10.1101克/加仑.16985411

摘要

远端增强子可能位于距其启动子数十或数千千碱基的地方。它们如何控制基因表达尚不清楚。在这里，我们分析了远程增强子对与CpG岛相关的发育调节基因的抑制（Polycomb PcG）和激活（Trithorax TrxG）之间的平衡的影响。我们揭示了其在清除CpG岛的PcG复合体和H3K27me3中的重要、非冗余作用。在缺乏增强子的情况下，H3K27me3脱甲基酶（JMJD3）不会被招募到CpG岛。我们提出了一种新的远程调控元件在消除抑制性PcG复合物中的作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
以人源化小鼠为模型，研究人类α-珠蛋白基因座和人类α-球蛋白簇的组织。小鼠11号染色体中的一个保守联合体区域被人类同源区域所取代（Wallace等人，2007年）。在这项研究中，杂合小鼠被用来避免使用MCS-R2缺失（ΔMCS-R2）的致死性，但也被用来保持其他等位基因（小鼠）作为内源性阳性对照。珠蛋白基因显示为标记的红框。前面描述的DNaseI超敏位点的位置如箭头所示。广泛表达的基因*NPRL3号机组*（在人类中也称为−14基因，在小鼠中称为Prox基因）从α-珠蛋白的相反链转录而来，如橙色方框所示。短垂直线（黑色）表示ChIP实验中使用的放大器。灰色方框表示先前定义的多物种保守元素（MCS），浅绿色方框表示CpG岛。

**图2。**
H3K4me3与H2Bub、H3K79me3、Pol II和CGBP无关。使用−MCS-R2中指示的抗体对免疫沉淀染色质进行实时PCR分析(左边)和+MCS-R2(*正确的*)人源化红细胞（通过自磁激活细胞分选纯化的Ter119阳性细胞）。这个*Y（Y）*-轴表示输入DNA的富集，归一化为小鼠GAPDH基因中的控制序列。这个*X（X）*-轴表示所使用的TaqMan探针的位置。编码序列由人类α-珠蛋白基因的三个外显子（启动子/Ex1、Ex2、Ex3）表示，如图1所示。（小鼠Ex1和小鼠Ex2）小鼠α-珠蛋白基因的控制序列；（CpG-Act）小鼠β-actin基因CpG岛上的附加控制序列。以红色突出显示的扩增子代表人源化小鼠中的缺失区域，未观察到PCR信号。误差条对应于至少两个独立ChIP的±1 SD。这里使用的CGBP抗体是从Abcam购买的。

**图3。**
多梳阻遏物复合物的清除依赖于MCS-R2，并与JMJD3的招募相关。图如图2所示。在这些实验中，使用了位于胚胎ζ-珠蛋白基因（142、147和149）两侧的额外扩增子来突出突变体人类等位基因ΔMCS-R2中观察到的两个独立的PcG结构域（如左边面板）。阴影区域代表成人α-珠蛋白CpG岛，红细胞正常等位基因中的PcG通常从该岛清除（如*正确的*面板）。(左侧)在没有MCS-R2的情况下，PcG没有从α-珠蛋白基因中清除，因此仍然存在于这两个结构域。M Gata6代表PcG绑定的积极控制。使用的JMJD3抗体识别蛋白质的N末端区域（Millipore）。

**图4。**
表观遗传调控的长期控制。(A类)在非红系细胞中，CpG岛被PcG和HDAC1完全沉默，与抑制性组蛋白标记H3K27me3相关。启动子“P”对DNaseI不敏感，不发生转录。(B类)在缺乏增强子的红细胞中，该基因仍被PcG抑制，并以H3K27me3标记。在这个基本表达水平上，启动子可以被一些TF和染色质修饰酶所访问，并以中等水平的H3K4me3为标志，这反映了非常低的转录水平。(C类)在增强子存在的情况下，PcG被清除，H3K27me3组蛋白标记被去甲基酶JMJD3的招募清除。乙酰化（H3ac和H4ac）、H3K79me3和H2Bub随着HAT和Bre（SAGA）沿着编码序列“C”的扩散而增加。在这个激活阶段，剩余的TF，包括Pol II，现在完全被招募，并且发生了高转录率。CpG岛在此阶段也受CGBP的约束。

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