Inhibition of PARP-1 by olaparib (AZD2281) increases the radiosensitivity of a lung tumor xenograft

doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0278

.2011年10月；10(10):1949-58.

doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0278。 Epub 2011年8月8日。

奥拉帕林（AZD2281）对PARP-1的抑制增加了肺肿瘤异种移植物的放射敏感性

乔安娜·M·塞纳¹, 布莱恩·特尔弗, 金·E·樱桃, Cian M McCrudden先生, 大卫·G·赫斯特, 马克·奥康纳, Stephen R楔形, 伊恩·斯特拉福德

附属公司

PMID： 21825006
预防性维修识别码： PMC3192032型
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-11-0278

奥拉帕尼（AZD2281）对PARP-1的抑制增加了肺肿瘤异种移植物的放射敏感性

乔安娜·M·塞纳等。摩尔癌症治疗. 2011年10月.

.2011年10月；10(10):1949-58.

doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0278。 Epub 2011年8月8日。

作者

Joana M Senra女士¹, 布莱恩·特尔弗, 金·E·樱桃, Cian M McCrudden先生, 大卫·G·赫斯特, 马克·奥康纳, Stephen R楔形, 伊恩·斯特拉福德

附属

¹英国曼彻斯特M13 9PT曼彻斯特大学曼彻斯特癌症研究中心药学和药学系。

PMID： 21825006
预防性维修识别码： PMC3192032型
内政部： 10.1158/1535-7163.MCT-11-0278

摘要

PARP-1是修复DNA链断裂的关键酶。PARP-1的抑制增加了辐射杀死肿瘤细胞的有效性。然而，尽管在体外对这些放射增敏作用的机制已经很清楚，但在体内的潜在机制还不太清楚。烟酰胺是一种与第一代PARP-1抑制剂3-氨基苯甲酰胺在结构上相关的药物，通过防止肿瘤血流中的暂时性坏死来减少肿瘤缺氧，从而改善肿瘤氧合和放射敏感性。在这里，我们研究了奥拉帕利（一种有效的PARP-1抑制剂）是否不仅通过抑制DNA修复，而且通过改变非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤血管血流动力学来增强放射治疗。在照射过的Calu-6和A549细胞中，奥拉帕林增强了辐射的细胞毒性作用（10%存活率下的增敏率=1.5和1.3），DNA双链断裂在治疗后至少持续24小时。与单纯放疗相比，Calu-6异种移植物联合奥拉帕林和分次放疗可使肿瘤显著退化（P=0.007）。为了确定这种放射增敏是否仅仅是由于对DNA修复的影响，我们使用背窗室模型来建立药物/辐射对血管动力学的影响。单独服用奥拉帕利（Olaparib），每日单次或多次给药，或与分次放射治疗联合使用，都会增加肿瘤血管的灌注。此外，在苯肾上腺素预狭窄动脉中进行的体外试验证实，奥拉帕林具有比烟酰胺更高的血管舒张性能。这项研究表明，在临床肿瘤学环境（如非小细胞肺癌）中，奥拉帕利值得考虑与放射治疗相结合的进一步发展。

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图1
奥拉帕林和/或辐射对非小细胞肺癌细胞株的影响。A、指数期Calu-6和A549细胞暴露于olaparib 24小时或持续检测期间的克隆形成存活率。B、 Western blot分析辐射前2 h和辐射后22 h用奥拉帕林处理Calu-6和A549细胞的PARP活性。由于核糖基化作用，凝胶从116 kDa涂抹后，PARP被激活。在奥拉帕林的存在下，PARP可以被视为印迹上干净的紧密带。C、 Calu-6和A549细胞在照射前2 h和照射后22 h用载体或指示浓度的奥拉帕林处理的辐射剂量-反应曲线。绘制平均存活分数±SE。D、 Calu-6细胞在暴露于1、2和4Gy前2h分别用1和5μM olaparib处理。照射后1h和22h固定细胞，测定γH2AX信号的荧光强度。给出了100个细胞核±SE的平均值，所有数据均来自至少3个独立实验。*，第页<0.01.

图2
奥拉帕林单独或联合分次放射治疗对Calu-6肿瘤异种移植的影响。A、奥拉帕林联合放射治疗可增强Calu-6异种移植物的治疗反应。将肿瘤随机分为4个治疗组（每组5只动物）：载体（10%DMSO，PBS/10%2-羟基丙基-β-环糊精，每日口服5天），奥拉帕林（50mg/kg，每日口服，连续5天）、10Gy分次放射治疗（2Gy，每日，共5天），奥拉帕林联合10Gy分次放疗（每天2Gy前给予50mg/kg，持续5天）。绘制生长曲线，直到每个治疗组的第一个肿瘤达到1000mm^三.B，每组肿瘤达到1000 mm所需的天数^三肿瘤体积（RTV4；平均值±SE）。观察到分次放疗和联合治疗之间存在明显的生长延迟。*，第页<0.01.

图3
使用Calu-6肿瘤DWC模型评估奥拉帕林作为单一药物或与放射治疗联合对肿瘤血管灌注的疗效。A、实时监测荧光强度，以记录olaparib和载体对BSA-Alexa累积的影响。成像开始于记录背景荧光，然后加入BSA Alexa（i），直到荧光值稳定。此时，添加了溶媒控制或olaparib（ii），并实时测量了BSA-Alexa的累积。顶部面板显示了olaparib作为单一制剂的作用，底部面板显示了辐射的作用。B、在第1天、第3天和第5天，与对照组（载体或辐射）标准化的荧光相对增加。C、注射（2分钟）和服用奥拉帕林（50 mg/kg）后立即分配BSA-Alexa。白色箭头表示给药后20分钟和60分钟血管开放。*，p<0.01。

图4
Olaparib在体外PE预缩大鼠尾动脉。A、 500μM olaparib在10μM PE预缩大鼠尾动脉中扩张作用的代表性直方图。B、奥拉帕布和烟酰胺在PE预缩大鼠尾动脉中的剂量反应。每项试验均使用3条动脉进行，试验一式三份。

图5
olaparib，AG14361，ABT-888和GPI-15427的结构，E7016的相关化合物。

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