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.2011;6（7）：e21417。
doi:10.1371/journal.pone.0021417。 Epub 2011年7月18日。

代谢组分析揭示雄激素在激活前列腺癌细胞氨基酸代谢和甲基化中的作用

纳吉雷迪·普特鲁里 1, 阿里·绍杰, 维哈斯·T·瓦苏, Srilatha Nalluri公司, Shaiju K Vareed公司, Vasanta Putluri公司, Anuradha Vivekanandan-Giri公司, 杰曼·拜恩, Subramaniam Pennathur公司, 西奥多·萨纳, 史蒂文·费舍尔, 加内什·S·帕拉帕图, 查德·克雷顿, 乔治·迈克利迪斯, 阿伦·斯里库马尔
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代谢组分析揭示雄激素在激活前列腺癌细胞氨基酸代谢和甲基化中的作用

纳吉雷迪·普特鲁里等。 公共科学图书馆一号. 2011.

摘要

前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。临床局限性前列腺癌的发展和进展高度依赖雄激素信号。转移瘤最初对抗雄激素治疗有反应，但随着病情进展，对该方案产生耐药性。基因组学和蛋白质组学研究表明雄激素在调节前列腺癌代谢过程中发挥作用。然而，迄今为止还没有进行过代谢组学分析研究来检测前列腺癌中雄激素调节的生化过程。在这里，我们使用了无偏见的代谢组学分析结合基于富集的生物过程映射来深入了解前列腺癌细胞系中雄激素介导的生化变化。我们的研究结果表明，雄激素暴露导致前列腺癌细胞中氨基酸代谢升高和甲基化潜能改变。此外，代谢表型研究证实，雄激素治疗前列腺癌细胞中与氨基酸代谢相关的通路流量较高。这些发现为深入了解前列腺癌中雄激素信号调节的潜在生化过程提供了线索。在临床上，如果得到验证，可以利用这些途径开发治疗策略，以补充目前的雄激素消融治疗，同时观察到的雄激素调节代谢特征可以用作预测去势耐受性前列腺癌发生的生物标记物。

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数字

图1
图1。前列腺细胞系的代谢组学分析。
前列腺细胞系代谢组分析中涉及的各个步骤的图示。主要步骤包括代谢物提取和分离、基于质谱的检测、光谱分析、数据归一化、类别特定代谢物和改变路径的描述及其功能表征。样品提取、分离和质谱的变化使用加标标准进行控制，并使用各种质量控制参数进行评估(图S1).
图2
图2。前列腺癌细胞系的代谢组。
A类)1553种代谢物在5个前列腺细胞系中的层次聚类热图表示。样本类别由彩色条表示[良性=绿色，雄激素非反应性前列腺癌（ARI）：黄色，雄激素反应性前列腺瘤（ARD）：红色条]。列表示单个细胞系，行表示不同的代谢物。黄色阴影表示代谢物的升高，蓝色阴影表示代谢物相对于中位代谢物水平的降低（见色标）。B类)维恩图表示1553种代谢物在良性（RWPE）、ARI（DU145和PC3）和ARD（LNCaP和VCaP）细胞系中的分布，使用液相色谱耦合质谱法进行测量。C类)与中相同(A类)，但对于72种命名的化合物D类)树状图表示B中描述的前列腺相关细胞系的层次聚类，使用具有显著差异表达的化合物。
图3
图3。前列腺癌细胞系的代谢变化。
A类)热图显示前列腺癌细胞与良性细胞系中29种命名的差异代谢物(第页<0.05，FDR=20%），使用t吨-测试与排列耦合(n个 = 1000）以确定第页-用于比较组的值。热图是在对数据进行对数缩放和分位数归一化后生成的。颜色方案与中的相同图2A.B类)与中相同(A类)但对于ARI（黄色条）和ARD（红色条）前列腺癌细胞之间的52种指定差异代谢物。C类)我们的“PCa细胞系特征改变”（灰色节点）代谢组学特征的分子概念分析网络视图。每个节点代表一个分子概念或一组生物相关基因。节点大小与概念中的基因数量成正比。每个边缘代表一个统计显著的富集（FDRq个-值<0.2）。黄桥表明了描述“氨基酸代谢”的丰富概念。
图4
图4。雄激素治疗前列腺癌细胞后的代谢变化。
A类)树状图表示雄激素处理细胞和对照细胞使用其总代谢谱的无监督分层聚类。B类)热图显示了与未经治疗的对照组相比，用10 nM合成雄激素（R1881）治疗24小时后VCaP前列腺癌细胞中改变的48种命名差异代谢物(第页<0.05，FDR=20%），使用t吨-测试与排列耦合(n个 = 1000）以确定第页-用于比较组的值。热图是在对数据进行对数缩放和分位数归一化后生成的。颜色方案与中的相同图2A.C类)与中相同(B类)但雄激素治疗48小时后的代谢改变D类)雄激素治疗后24小时和48小时VCaP前列腺癌细胞代谢物变化的相关图E类)我们的“雄激素诱导代谢组特征”（灰色节点）代谢组特征的分子概念分析的网络视图。每个节点代表一个分子概念或一组生物相关基因。节点大小与概念中的基因数量成正比。每个边缘代表一个统计显著的富集（FDRq个-值<0.2）。描述“氨基酸代谢”和“甲基化潜能”的丰富概念分别由黄色和红色桥表示。
图5
图5。雄激素治疗后前列腺癌细胞代谢流量的测量。
热图显示雄激素治疗24小时后前列腺癌细胞对86种碳水化合物和核苷酸底物的利用程度。基本上，10 nM R1881（处理24小时）或未处理的VCaP细胞在雄激素治疗后的不同时间点（绘制在X轴上）利用各种营养底物（表示为Y轴上的途径活性）的能力在复制品中进行了检测。通过计算产生的NADH流量来评估代谢营养物质的能力，NADH流量通过读取590nm处的光密度（OD）来测量。热图是在对数据进行背景减除、对数缩放和分位数归一化后生成的。黄色阴影表示活动增加，而蓝色阴影表示活动减少（参考色标）。B类)与中相同(A类)但要利用29种氨基酸。C类)表示方框图，显示雄激素治疗后不同时间点前列腺癌细胞中糖和核苷酸（粉红色）以及氨基酸（棕色）通路的中位数流量。对于每个箱线图，中间值由中心水平线表示；上（75%）和下（25%）四分位数由方框的上下边界表示。从方框延伸的上下垂直线表示上下四分位的四分位范围的1.5倍。
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