Suppression of immune responses by nonimmunogenic oligodeoxynucleotides with high affinity for high-mobility group box proteins (HMGBs)

doi:10.1073/pnas.1108535108

.2011年7月12日；108(28):11542-7.

doi:10.1073/pnas.1108535108。 Epub 2011年6月27日。

对高迁移率族盒蛋白（HMGBs）具有高亲和力的非免疫原性寡核苷酸抑制免疫反应

Hideyuki Yanai先生¹, Shiho千叶, 文殊班, Yukana Nakaima公司, Onoe先生, 肯尼亚本田, Hideki Ohdan先生, Tadatsugu Taniguchi谷口

附属机构

PMID： 21709231
预防性维修识别码： PMC3136288型
内政部： 10.1073/pnas.1108535108

对高迁移率族盒蛋白（HMGBs）具有高亲和力的非免疫原性寡核苷酸抑制免疫反应

Hideyuki Yanai先生等。美国国家科学院程序. 2011.

.2011年7月12日；108(28):11542-7.

doi:10.1073/pnas.1108535108。 Epub 2011年6月27日。

作者

Hideyuki Yanai先生¹, Shiho千叶, 文殊班, Yukana Nakaima公司, Onoe先生, 肯尼亚本田, Hideki Ohdan先生, Tadatsugu Taniguchi谷口

附属

¹日本东京大学医学研究生院和医学院免疫学系，东京113-0033。

PMID： 21709231
预防性维修识别码： PMC3136288型
内政部： 10.1073/pnas.1108535108

摘要

核酸激活固有免疫反应是产生宿主对病原体反应的核心；然而，核酸也可以触发诸如自身免疫等致病性反应的发展和/或加剧。我们之前证明，核酸敏感细胞溶质和Toll样受体的选择性激活取决于高迁移率族盒蛋白（HMGBs）对核酸的杂乱感测。由此，我们推断，具有高亲和力HMGB结合的非免疫原性核苷酸可作为HMGB介导疾病的抑制剂，特别是那些由核酸引发和/或加剧的疾病。在这里，我们对HMGB-结合的非免疫原性寡核苷酸（ni-ODN）阵列进行了表征。有趣的是，我们发现结合亲和力相当独立于核苷酸序列，而依赖于脱氧核糖骨架的长度和结构。我们进一步表明，这些ni-ODN可以强烈抑制两类核酸敏感受体诱导的固有免疫反应的激活。我们还为ni-ODN（称为ISM-ODN）在诱导适应性免疫反应以及在脓毒症和自身免疫小鼠模型中的抑制作用提供了证据。我们讨论了HMGBs在启动免疫反应中的关键作用以及这些ni-ODNs在治疗干预中的可能应用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
HMGB1与ODN的绑定。使用重组HMGB1和生物素缀合的CpG-B ODN在存在越来越多的未缀合的CpG-B、ISM和ISR ODN的情况下进行下拉测定(A类)、PS和PD-ISM ODN(B类)和A20、A15、A10和A5 ODN(C)（0.5、1、2、4、8或16μM）。图中描绘了沉淀HMGB1的相对带强度。

**图2。**
ISM ODN对核酸介导的固有免疫反应的抑制作用。(A类和B类)MEF未经处理（对照）或用指示的ODN（1μM）预处理1 h，然后用B-DNA（5μg/mL）或poly（I:C）（5μg/mL）刺激3 h(A类和B类)或6小时(A类). (C)将骨髓来源的pDCs未经处理（对照）或用ISM ODN预处理1h，然后用CpG-A ODN（1μM）或poly（U）（5μg/mL）刺激6h或12h。用定量RT-PCR测定所示基因的细胞因子mRNA表达水平**P（P）*与对照组相比<0.01。所有面板中的数据均以平均值和SD表示(n个= 3). ND，未检测到。

**图3。**
ISM ODN抑制核酸介导的信号通路。(A类和B类)RAW264.7细胞未经处理（对照）(左侧)或用ISM ODN处理（1μM）(赖特)1小时，然后用罗丹明结合的B-DNA（1μg/mL）刺激（ROX-B-DNA；红色）(A类)或罗丹明结合CpG-B ODN（1μM）（ROX-CpG-B；红色）(B类)共聚焦显微镜观察荧光图像。细胞核用Hoechst 33342（绿色）染色。（比例尺，10μm）(C)MEF未经处理或用ISM ODN预处理1h，然后用10μg/mL B-DNA刺激指定的时间段。使用所示抗体通过免疫印迹分析评估IRF3、IκB-α、JNK和p38的磷酸化。

**图4。**
ISM ODN对核酸介导的免疫反应和体内疾病模型的影响。(A类)在存在或不存在1mg ISM ODN的情况下，用0.5mg OVA和DNA（10μg B-DNA或50μg CpG-A ODN）免疫小鼠。六天后，分离脾细胞，并使用抗CD8α抗体、抗CD44抗体和OVA-特异性MHC I类四聚体进行三色FACS分析。所显示的数据以CD8α阳性事件为门控。这些数字表示四聚体阳性细胞相对于CD8α总数的百分比⁺T细胞。(B类)PBS（对照）或ISM ODN治疗小鼠的平均EAE得分±SD(n个=每组4人）。(C)在注射LPS前1小时，给小鼠腹腔注射1.25 mg LPS，同时（对照）注射0.1 mg ISM ODN。监测各组72小时的生存率(n个=10）。

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