Latent TGF-β structure and activation

doi:10.1038/nature10152

.2011年6月15日；474(7351):343-9.

doi:10.1038/nature10152。

潜在TGF-β结构和活化

石敏龙¹, 朱江海, 王瑞（Rui Wang）, 陈兴, 李志美, 托马斯·沃尔兹, 蒂莫西·A·斯普林格

附属公司

PMID： 21677751
预防性维修识别码：项目经理4717672
内政部： 10.1038/自然10152

潜在TGF-β结构和活化

石敏龙等。自然. 2011.

.2011年6月15日；474(7351):343-9.

doi:10.1038/nature10152。

作者

石敏龙¹, 朱江海, 王瑞（Rui Wang）, 邢晨, 李志美, 托马斯·沃尔兹, 蒂莫西·A·斯普林格

隶属关系

¹美国马萨诸塞州波士顿市儿童医院免疫疾病研究所和哈佛医学院病理科，邮编02115。

PMID： 21677751
预防性维修识别码：项目经理4717672
内政部： 10.1038/自然10152

摘要

转化生长因子（TGF）-β作为一种潜在的复合物与其前体蛋白储存在细胞外基质中。TGF-β1的激活需要将α（v）整合素与前体蛋白中的RGD序列结合，并对该结构域施加力，该结构域由潜在的TGF-？结合蛋白保持在细胞外基质中。二聚体猪前转化生长因子-β1的晶体显示了一种环状复合物，这是前结构域的一个新折叠，并显示了前结构域如何保护生长因子不被受体识别并改变其构象。α（v）β（6）整合素和前体蛋白之间的复合物形成不足以释放TGF-β1。依赖于力的激活需要解开围绕每个生长因子单体的“紧身衣”，其位置可以被二硫键锁定。所有33个TGF-β家族成员的序列显示出类似的前体褶皱。该结构提供了对生长和分化因子家族的调控的见解，这些生长和分化因子家族在形态发生和稳态中具有根本重要性。

PubMed免责声明

数字

**图1。proTGF-β1的结构**
手臂、紧身衣和TGF-β1单体片段的颜色不同。一,b，整体结构。球体标记最后一个在前结构域中密度可见的残基和生长的第一个残基因素。混乱的部分用虚线表示。红色箭头表示力的方向在整合素激活期间。钥匙侧链如斗杆所示表现，包括青色RGD基序的Asp和白色。二硫化物键和Cys 4突变为Ser呈黄色。**c（c）**，结构和激活机制示意图。不锈钢，二硫键。d日，RGD的Asp 217附近的疏水残基动机。**e（电子）**，防护域。疏水核心的侧链为以金色显示（也标记在图2和补充图。2），与生长相互作用的保守α2-螺旋残基因子为粉红色，扣件残留物为银色，蝴蝶结残留物脂肪族为浅绿色，Cys为黄色。**f–h**,紧身夹克和扣件细节。

**图2。TGF-β家族**
一，五个代表性前体蛋白的序列比对。橙色圆圈标记核心疏水残基，如图1e所示。抑制素-α；肌肉生长抑制素。TGF-β1序列上的黑点标志着十年残留。垂直虚线线标记解理位点。b，TGF-β的系统发育树系列，基于补充图2中的对齐。

**图3。屏蔽受体结合**
与受体（R型I和二）（参考文献15）叠加在TGF-β二聚体。为了清楚起见，图中只显示了每种单体中的一种。这个受体显示为透明的分子表面。前驱体的成分与受体的冲突被标记。

**图4。ProTGF-β1与LTBP和α的复合物_v（v）β₆整合素与TGF-β的激活**
**a–d**，代表性阴性染色电子显微镜类proTGF-β的平均值(一)，proTGF-β的复合物含有TGF-β结合域的LTBP1片段3–EGF–EGF-TGF-β结合域4(b)和proTGF-β1与α的配合物_v（v）β₆整合素，用过量proTGF-β1制备(**c（c）**)或一个α的过量_v（v）β₆整合素（d）。比例尺，100Å.e（电子），非还原性SDS–复合峰的PAGE来自电子显微镜用S200凝胶过滤d日（车道1), α_v（v）β₆整合素（通道2）和proTGF-β（3号车道）。LAP，潜伏相关蛋白（前体蛋白）。**（f）**，TGF-β1的激活。293T细胞稳定转染带有α_v（v）β₆整合素或模拟对照用所指示的野生型（WT）或突变体额外转染proTGF-β1构建物，或与空载体（模拟）共同培养TGF-β指示细胞。克，293T细胞中所示突变体制成的材料为在80°C下加热并用指示细胞进行分析。中的误差线**（f）**和克显示3-9个样品的标准电镜1-3个代表性实验。小时,我，西部所示转染剂分泌的proTGF-β1的印迹，使用前体蛋白抗体(小时)或链霉亲和素检测生物素化半胱氨酸(我).

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