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.2011年6月14日；19(6):728-39.
doi:10.1016/j.ccr.2011.05.011。

胰腺炎诱导的炎症通过抑制肿瘤诱导的衰老而导致胰腺癌

卡门·格拉 1, 曼努埃尔·科拉多, 卡罗来纳州纳瓦斯, 阿尔贝托·舒马赫, 伊莎贝尔·埃尔南德斯·波拉斯, 马尔塔·卡纳梅罗, 曼努埃尔·罗德里格斯-朱斯托, 曼纽尔·塞拉诺, 马里亚诺·巴巴西德
附属公司

胰腺炎诱导的炎症通过抑制肿瘤诱导的衰老而导致胰腺癌

卡门·格拉等。 癌细胞. .

摘要

成年小鼠（≥P60）的胰腺腺泡细胞对某些最强大的致癌损伤（包括K-Ras癌基因的表达和p16Ink4a/p19Arf或Trp53抑癌基因的丢失）的转化具有抵抗力。然而，如果这些腺泡细胞含有K-Ras癌基因，那么如果暴露于有限的非急性胰腺炎发作中，就会产生胰腺上皮内瘤变（mPanIN）和导管腺癌（mPDAC）。胰腺炎通过消除低级mPanINs的衰老屏障特征而导致肿瘤进展。胰腺炎引起的炎症的减弱也会加速组织修复并阻碍mPanIN的扩张。慢性胰腺炎患者在接受抗炎药治疗的情况下，表现出衰老的PanIN。这些结果支持这样一个概念，即对确诊为胰腺炎的患者进行抗炎治疗可能会降低其发生PDAC的风险。

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数字

图1
图1。损失p16墨水4a/p19Arf或Trp53基因在K的存在下，肿瘤抑制因子只对mPanIN和mPDAC的发育起作用-Ras公司致癌基因与胰腺炎。
(A类)K（K）-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫/液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre和K-Ras公司+/G12伏;Trp53基因液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠暴露于强力霉素（Dox，细线）直到P60，以允许K-Ras的表达G12伏致癌基因与p16的消融墨水4a/第19页阿尔夫和Trp53基因成人腺泡细胞中的肿瘤抑制因子。(B类)石蜡切片的H&E染色(左边)K（K）-Ras公司+/G12伏;p16墨水4a/p19Arf液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠和(正确的)K（K）-Ras公司+/G12伏;Trp53基因液氧/液氧;埃拉斯-tTA型/四氧化二铁-Cre小鼠在开启K-Ras一年后显示出正常的薄壁组织，没有mPanIN病变G12伏p16的表达和消融墨水4a/第19页阿尔夫和Trp53基因肿瘤抑制剂。比例尺代表50μm。(C类)K（K）-Ras公司+/+;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre和K-Ras公司+/+;Trp53基因液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠暴露于多西环素（Dox，细线）直到P60，然后接受三个月的青霉素治疗（灰箱）以消融p16墨水4a/第19页阿尔夫和Trp53基因成人腺泡细胞中的肿瘤抑制因子。(D类)石蜡切片的H&E染色(左边)K（K）-Ras公司+/+;p16墨水4a/p19Arf液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠和(正确的)K（K）-Ras公司+/+;Trp53基因液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-完成青霉素治疗8个月后，Cre小鼠显示正常的实质，无mPanIN损伤。(E类)从控制K获得的截面-Ras公司+/g12伏;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-接受同一方案的Cre小鼠表现出大量mPanIN损伤（箭头），周围是炎症浸润的纤维化区域（星号）。（i） 表示胰岛；（d） 表示正常管道。比例尺代表50μm。另请参见图S1。
图2
图2。p16缺失墨水4a/第19页阿尔夫肿瘤抑制因子加速mPanIN和mPDAC的发展，并诱导间变性肉瘤样肿瘤。
(A类)（实心圆）K的生存-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre和（开圆）K-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫+/+;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠暴露于强力霉素直至P60，以在成年期激活突变，随后用氯霉素治疗。(B类)6个月大时mPanINl、mPanIN2/3和mPDAC病变的平均数（实心条）K-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre（n=5），（灰色条）K-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫+/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre（n=4）和（开口钢筋）K-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫+/+;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre（n=5）小鼠在P60之前接触强力霉素，以激活成年期的突变，随后用氯霉素治疗。所示数据代表平均值±标准偏差。**第页< 0.01. (C类)描绘代表性的H&E染色石蜡切片(左边)低级mPanINl(中间的)高级mPanIN3和(正确的)在K区观察到mPDAC病变-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-（B）中描述的Cre小鼠。刻度条表示（左和中）20μm和（右）50μm。(D类)K显示间变性肿瘤的H&E染色-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-未接触强力霉素的Cre小鼠-Ras公司G12伏p16的表达与缺失墨水4a/第19页阿尔夫胚胎发育期间腺泡细胞中的肿瘤抑制因子。(左侧)腺体成分稀少的间变性肿瘤。显示不可塑性（星号）和腺体（箭头）区域。(居中)间变性癌，大而奇异的细胞位于松散的混合样基质中。（右）间变性癌全景图。注意没有导管结构。在人道终点（15-20周龄）处死小鼠。(E类)K显示的转移瘤H&E染色-Ras公司+/G12伏;第16页墨水4a/第19页阿尔夫液氧/液氧;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-（D）中描述的Cre小鼠。(左侧)胃组织。肿瘤细胞浸润前胃和腺胃（箭头）之间的肌肉层。(居中)未分化细胞转移到肝脏（箭头）。(对)向隔膜转移（箭头）。可以识别一些嗜酸性肌束（星号）。在人道终点（15-20周龄）处死小鼠。比例尺代表50μm。另请参见图S2。
图3
图3。发作性胰腺炎诱导K细胞中mPanINs和mPDAC-Ras公司+/G12伏;埃拉斯-tTA公司/泰特O-Cre小鼠。
K（K）-Ras公司+/G12伏;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠暴露于强力霉素（细线）和蓝绿色素（灰箱）达指定时间。打开的框指示K-Ras的时间G12伏表达式。针对每个方案和时间点，显示了低等级mPanINl、高等级mPanIN2/3和mPDAC阳性的动物数量。(A类)从受孕（E0）到受孕（P60）期间暴露于强力霉素（Dox）的小鼠接受三个月的caerulein治疗，从P90到P180。在8个月龄和14个月龄时，即在开启K-Ras后6个月和12个月，处死小鼠G12伏表达式。(B类)从受孕（E0）到受孕（P60）期间暴露于强力霉素的小鼠，从受孕到受孕期间的第90天到第120天，用氯霉素治疗一个月。在8个月龄和14个月龄时，即在开启K-Ras后6个月和12个月，处死小鼠G12伏表达式。(C类)从受孕（E0）到P150期间暴露于多西环素的小鼠，从P30到P120，用氯霉素治疗三个月。在11个月、17个月和23个月大时，即在开启K-Ras后6个月、12个月和18个月，处死小鼠G12伏表达式。另请参见图S3。
图4
图4。mPanIN病变中的炎症浸润和K中的mPDAC-Ras公司G12伏表达用三个月的青霉素处理的成年小鼠。
(A类)K（K）-Ras公司+/G12伏;埃拉斯-tTA型/四氧化二铁-将Cre小鼠暴露于多西环素（细线）和盲囊素（灰色方框）指定的时间段。K的表达式-Ras公司G12伏显示癌基因（开盒）。在8个月龄和14个月龄时处死小鼠。(B、 C类)周围炎性细胞的免疫染色(B类)8个月大的小鼠（停药2个月后）的mPanIN损伤和(C类)使用抗T淋巴细胞（CD3抗体）、B淋巴细胞（Pax5抗体）、巨噬细胞（F4/80抗体）和中性粒细胞（MPO抗体）的抗体，在14个月大的小鼠（停药8个月后）中检测mPDAC。插图显示了包含相应免疫细胞的详细区域。比例尺代表50μm。
图5
图5。衰老标记是低级mPanINs的一个特征，但在高级mPanIN2/3和mPDAC中消失。
(A-C公司)衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色（蓝色）(A类)低级mPanIN1，但不在(B类)高级mPanIN2/3或(C类)mPDAC（掌上电脑）。(D-F公司)p16Ink4a免疫染色（棕色）(D类)低级mPanIN1，但不在(E类)高级mPanIN2/3或(F类)mPDAC（掌上电脑）。(G-I公司)Ki67免疫染色（棕色）与上述衰老标记的表达呈负相关。Ki67在低等级mPanIN1的低百分比细胞中检测到(G公司)高比例的mPanIN2/3细胞(H（H）)和mPDAC(我). 请注意，面板D-G、E-H和F-I对应于串行部分。比例尺代表50μm。另请参见图S4。
图6
图6。胰腺炎损伤部分恢复后，低度衰老的mPanINs再次出现。
(左图)K（K）-Ras公司+/G12伏;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠未暴露于多西环素，因此表达内源性K-Ras公司G12伏胚胎发育以来的癌基因（E16.5）。(A-C公司)胰腺切片显示低度mPanIN1病变。切片被染色(A、 B类)SA-β-Gal（蓝色）或(C类)p16Ink4a（棕色）表达。B组是A组的放大版，以更好地说明mPanIN1病变中SA-β-Gal的表达。(D-F公司)用蓝绿色素治疗三个月（P60至P150）的小鼠胰腺切片显示mPanIN1轻度病变。切片被染色(D、 E类)SA-β-Gal（蓝色）或(F类)p16Ink4a（棕色）表达。E组是D组的放大版，以更好地说明mPanIN1病变中SA-β-Gal表达的缺失。(正确的)K（K）-Ras公司+/G12伏;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠从受孕到P60暴露于强力霉素，从而表达内源性K-Ras公司G12伏P60之后的致癌基因。(G-I公司)用蓝绿色素治疗三个月（P90至P180）的小鼠胰腺切片显示mPanIN1轻度损伤。切片被染色(G、 H（H）)SA-β-Gal（蓝色）和(我)p16Ink4a（棕色）表达。H组是G组的放大版，以更好地说明mPanIN1病变中SA-β-Gal表达的缺失。(J-L公司)用蓝绿色素治疗三个月（P90至P180）的小鼠胰腺切片，再恢复三个月，显示mPanIN1轻度损伤。切片被染色(J、 K（K）)SA-β-Gal（蓝色）和(我)p16Ink4a（棕色）表达。K组是J组的放大版本，以更好地说明mPanINl病变中SA-β-Gal表达的再现。比例尺代表50μm（A、D、G、J）和20μm（B、C、E、F、H、I、K、L）。另请参见图S5。
图7
图7。舒林酸抑制炎症反应可逆转组织损伤并延缓mPanIN损伤的进展。
K-Ras公司+/g12伏;埃拉斯-tTA公司/四氧化二铁-Cre小鼠，暴露于强力霉素直到P60以实现K的表达-Ras公司G12伏在成人胰腺中，用青霉素治疗三个月（P90-P180）。一半的小鼠可以在三个月内恢复，无需进一步治疗，而另一半则用舒林酸治疗。(A类)小鼠典型胰腺的H&E染色石蜡切片(左侧)未经治疗或(对)用舒林酸治疗。注意，未经治疗的小鼠的胰腺表现出高度水肿、纤维化、实质萎缩和大量的mPanIN大损伤。相比之下，接受舒林酸治疗的小鼠显示出保存良好的薄壁组织，并且含有少量小mPanIN。箭头指向mPanIN病变，（i）表示胰岛。比例尺代表50μm。(B类)每只小鼠的平均病变数。实心条表示未使用舒林酸治疗的小鼠（n=3）。开条对应于服用舒林酸的小鼠（n=3）。所示数据代表平均值±标准偏差。***p<0.00017，*p<0.036。(C类)在连续胰腺切片中观察到mPanIN1、mPanIN2/3和mPDAC病变的面积。实心条表示未使用舒林酸治疗的小鼠（n=3）。开条对应于服用舒林酸的小鼠（n=3）。所示数据代表平均值±标准偏差。**p<0.0037，***p<0.00012。另请参见图S6。
图8
图8。人类低级PanINs的衰老标志物。
(A类)PDAC患者活检中的低密度PanINs显示衰老标记物。(左侧)显示低等级PanIN1的切片P16INK4a免疫染色阳性。(对)描述PDAC病变的切片P16INK4a免疫染色阴性。插图显示放大图像，以说明PanIN1病变中的核染色。比例尺表示50μm。(B、 C类)抗炎治疗可恢复慢性胰腺炎患者低度PanIN的衰老。(B类)慢性胰腺炎患者活检的P16INK4a免疫染色。(左侧)从接受抗炎药治疗的患者身上获取的活检组织中，P16INK4a染色呈低等级PanIN1s阳性的代表性切片。(对)从未使用抗炎药治疗的患者身上获得的活检组织中显示P16INK4a染色的低等级PanIN1s阴性的代表性切片。插图显示放大图像，以说明PanIN1病变中的核染色。比例尺表示50μm。(C类)定量低级别PanIN1病变中P16INK4a免疫染色或Ki67染色阳性的细胞百分比。样品来自(左边)PDAC患者(中心)慢性胰腺炎患者使用抗炎药和(正确的)未使用抗炎药治疗的慢性胰腺炎患者。另请参见图S7和表S1。
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